HLA-G

HLA-G
HLA-G
Protein HLA-G PDB 1ydp.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭HLA-G, MHC-G, 주요 조직 적합성 복합체, 클래스 I, G
외부 IDOMIM: 142871 MGI: 95915 HomoloGene: 133255 GeneCard: HLA-G
직교체
종인간마우스
엔트레스

3135

14991

앙상블

ENSMUSG00000016206

유니프로트

P17693

Q31093

RefSeq(mRNA)

NM_002127
NM_001363567
NM_001384280
NM_001384290

NM_013819

RefSeq(단백질)

NP_002118
NP_001350496

NP_038847

위치(UCSC)Chr 6: 29.83 – 29.83MbCr 17: 37.58 – 37.59Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

인간 백혈구 항원 G(HLA-G)로도 알려진 HLA-G 조직적합성 항원 I급 G는 인간에서 HLA-G 유전자에 의해 암호화된 단백질이다.[5]

HLA-G는 HLA 비클래식 I 헤비 체인 파라로그에 속한다.고전적인 HLA I 단백질은 모든 핵 세포에서 발견되며 펩타이드 결합 홈에서 펩타이드들을 표현한다.그들은 세포가 건강할 때, 기생충이나 암에 감염되었을 때 외국산 펩타이드뿐만 아니라 "셀프" 펩타이드도 표현할 수 있다.HLA-G는 비고전성 단백질로 기존 HLA급 I분자와 다른 기능을 하지만 여전히 펩타이드 결합 홈에 아미노산 펩타이드 9개를 표현하고 있다.[6]펩타이드 순서에서 세 번째와 아홉 번째 아미노산은 앵커 잔여물 역할을 하며, 따라서 HLA-G 결합되는 모든 펩타이드에 보존된다.

구조

이 등급 I 분자는 무거운 사슬과 가벼운 사슬(베타-2 마이크로글로불린)으로 구성된 이질체이다.무거운 쇠사슬이 막에 고정되어 있다.HLA-G는 88개의 알레르기로 코딩되어 있다.[7]헤비 체인은 약 45 kDa이며 그 유전자는 8 exon을 포함하고 있다.엑손 1은 리더 펩타이드 인코딩, 엑손 2와 3은 펩타이드 결합 알파1과 알파2 도메인을, 엑손 4는 알파3 도메인을, 엑손 5는 트랜섬브레인 영역을, 엑손 6은 세포질 꼬리를 인코딩한다.[5]Exon 7과 8은 exon 6에 있는 중지 코돈 때문에 번역되지 않는다.[8]

HLA-G는 HLA-G1, HLA-G2, ..., HLA-G7이라고 하는 대체 스플라이싱을 통해 적어도 7개의 ISO 형태로 표현할 수 있다.[6][9]프로테린은 막에 묶일 수도 있고 용해될 수도 있다.HLA-G1 ~ G4는 막 결합형이고 HLA-G5 ~ G7은 용해성이 있다.[6]HLA-G1과 HLA-G5는 이들을 대상으로 하는 항체의 가용성이 넓어지기 때문에 가장 많이 연구된 등소형이다.HLA-G는 다형성이 더 제한적이기 때문에 기존의 HLA 클래스 I에 비해 펩타이드의 종류가 더 좁다.

함수

인 더 인바디

HGLA-G는 면역 체계의 반응을 낮추는 주요 면역 체크포인트다.[9]용해성 HLA-G는 침, 아체액, 혈장, 흉선, 정맥 혈장, 뇌척수액, 그리고 제1기 및 제2기 태반에서 발견될 수 있다.[10]막에 묶인 HLA-G는 태반의 영양성분 세포에서 주로 발견되지만 흉선, 각막, 적혈구, 중피 줄기세포에서도 발견된다.[7]그것은 암에서 규제될 수 있다.[9]펩타이드들은 소포체 내 펩타이드 하중 복합체에 의해 HLA-C와 연결된다.[6]

임신

HLA-G는 임신 중 면역 내성 역할을 하는 반면, 고전 MHC 등급 I 유전자(HLA-A, HLA-B)는 그렇지 않다.[6][11]HLA-G가 태반 검체에서 처음 확인됨에 따라, 많은 연구들이 자궁경부증, 재발 임신손실 등 임신장애에서 HLA-G의 역할을 평가해왔다.[12]그것의 하향 조정은 HLA-A와 관련이 있고 -B 하향 조정은 세포독성 T 세포 반응으로부터 보호되지만 이론적으로는 자연 킬러 세포에 의한 자기 반응을 놓치는 결과를 초래할 것이다.HLA-G는 자연살인자(NK) 세포억제수용체 KIR2DL4를 위한 리간드로, 따라서 이 HLA의 표현은 NK 세포 매개 사망에 대항하여 방어한다.[13]

하지만, 몇몇 멤버가 "null" HLA-G 알레르기를 가지고 있는 대가족이 발견되었다.이러한 동란성 피험자 중 임신이나 출생에 어려움이 있는 사람은 없으며 면역결핍증, 자가면역질환, 종양도 없다.[14][15]이 "null"은 이란 사람들처럼 일부 인구에서는 꽤 빈번한 반면, 일부 아메리카계 인구에서는 거의 부재중이라는 점이 놀랍다.[16]또한 일부 고등 영장류는 모든 MHC-G 이소 형태를 보여주지 않는다.[17]또한, Cercopithecinae의 중간 크기의 구세계원숭이는 MHC-G DNA에서 정지 코돈(stop codon)을 나타내기 때문에 완전한 MHC-G 분자를 가지고 있지 않다.[18] 이 모든 변칙들은 반드시 연구되어야 한다.

배아에 수용성 HLA-G(sHLA-G)가 존재하는 것은 임신율 향상과 관련이 있다.임신율을 최적화하기 위해서는 형태학적 채점 시스템이 배아 선정을 위한 최선의 전략이라는 유의미한 증거가 있다.[19]그러나 형태학적으로 동등한 품질의 배아 사이에서 선택을 해야 한다면 수용성 HLA-G의 존재는 두 번째 변수로 간주될 수 있다.[19]

기생 감염

HLA-G는 기생충 질병에 대한 신체의 반응을 조절하는 것으로 나타났다.최근 HLA-G와 가장 위험한 말라리아 변종 중 하나인 P. 팔시파룸의 연관성을 시사하는 연구들이 등장했다.[7]임산부의 경우 P 팔시파룸이 태반을 감염시켜 저출산의 체중과 다른 합병증을 유발할 수 있다.높은 수준의 용해성 HLA-G는 더 높은 수준의 저출생 체중과 연관되어 있다.HLA-G 표현과 HAT(Human African Trypanosomiasis, Hatan African Trypanosomiasis, HAT)의 연관성도 있다.[7]용해성 HLA-G의 수치가 높은 사람들은 이 질병으로 진단될 가능성이 더 높다.몇 가지 단일 뉴클레오티드 다형성들이 더 높은 수준의 HAT와 연관되었기 때문에 HAT의 인스턴스와 심각성을 주도하는 유전적 차이도 있을 수 있다.임산부의 경우 염증으로부터 태아를 보호하기 위해 HLA-G를 상향 조절하는 독소섬유증 감염증에도 효과가 있다.[7]IL-10으로 세포를 치료하면 HLA-G의 다운규제가 발생하는데, HLA-G가 지나치게 많이 생산되는 경우 치료의 길이 될 수 있다.또한 Visceral Leishmaniasis 감염을 가진 개인들은 더 높은 수준의 용해성 HLA-G를 가지고 있는데, 이것은 Leishmania가 면역 체계를 피하려는 전략 때문일 수도 있다.[7]

암

HLA는 면역체계가 암세포에 주의를 기울이지 않게 하기 때문에 암에서의 종양 탈출과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다.암세포에서 조절되기 때문에 면역치료의 잠재적 표적이 될 수 있다.[9]HLA-G와 결합하는 단핵항체는 면역체크포인트 억제 전략의 일환으로 암에 성공적으로 사용되어 왔다.[6]HLA-G는 유방암, 난소암, 폐암 등 많은 암에서 HLA-G가 크게 증가해 종양표지자로서의 잠재적 효용성을 갖고 있다.[10]

알레르기

HLA-G는 체내 알레르기 반응과 관련이 있다.알레르기성 비염 또는 건초열로 인한 혈청에서는 용해성 HLA-G 수치가 더 높다.[20]또한 HLA-G의 단일 뉴클레오티드 다형성증은 천식을 가질 가능성이 증가하는 것과 연관되어 있다.아토피 피부염 환자에서 HLA-G를 발현하는 유두세포가 발견됐다.[20]

상호작용

HLA-G는 CD8A와 상호작용하는 것으로 나타났다.[21][22]HLA-G는 수용성 형태일 때 백혈구 수용체인 ILT2와 상호작용한다.막이 묶여 있을 때 ILT4(Ig-like transcript4)와 상호작용한다.[6][7]용해성 HLA-G는 천연 킬러 세포 표면에서 흔히 발견되는 KIR2DL4와 결합할 수 있다.HLA-G가 제시한 펩타이드의 정체는 KIR2DL4, ILT2 또는 ILT4와 HLA의 결합과는 무관하다.[6]HLA-G는 다양한 영역을 이용해 수용체와 상호작용하기 때문에 모든 기능을 억제하기 위해 다중 항체가 필요하다.

ILT2와 ILT4는 모두 음의 세포내 신호를 유발한다.[7]단세포에서 ILT2 또는 ILT4 수용체에 결합하면 단세포/대식세포 매개 독성의 억제가 발생한다.덴드리트 세포에서 두 수용체에 결합하면 덴드리트 세포가 성숙하는 것을 막고 T세포의 활성화를 막을 수 있다.[7]또한 HLA-G는 중성미자의 표면에서 ILT4 수용체와 상호작용하여 혈소판증을 억제할 수 있다.자연 킬러 세포에서 HLA-G는 ILT2 수용체와 결합해 대식세포 활성화 및 자연 킬러 세포와 중성미자를 자극할 수 있는 사이토카인 IFN-γ의 분비를 억제한다.[7]HLA-G는 B세포의 ILT2에 결합하여 B세포의 증식 억제, 분화, 항체 분비를 일으킨다.T세포의 ILT2에 결합해 T세포 케모카인 발현을 다운규제한다.T세포의 사이토카인 발현법은 T2세포의H 발현을 모방한다.HLA-G는 CD8+T세포에서 사멸을 일으킨다.[6]이러한 효과는 모두 함께 면역체계의 염증 반응을 감소시키는 역할을 한다.

참조

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