로틀린

Rottlerin
로틀린
Rottlerin.svg
임상자료
기타 이름말로톡신
식별자
  • (E)-1-[6-[(3-아세틸-2,4,6-트리히드록시-5-메틸페닐)메틸]-5,7-디하이드록시-2,2-디메틸크롬-8-yl]-3-페닐프로프-2-엔-1-one
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
켐스파이더
유니
케그
체비
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.001.270 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C30H28O8
어금질량516.546 g·190−1
3D 모델(JSmol)
  • O=C(C1c(O)c(C1O)Cc(C1O)C)Cc3c(O)c(C)c3c(C)c4OC(/C=C\c4c3O(C)C)C.
  • InChI=1S/C30H28O8/c1-15-24(33)19(27(36)22(16(2)31)25(15)34)14-20-26(35)18-12-13-30(3,4)38-29(18)23(28(20)37)21(32)11-10-17-8-6-5-7-9-17/h5-13,33-37H,14H2,1-4H3/b11-10+
  • 키:DEZFNHCVIZBHBI-ZHACJKMWSA-N

로틀린(Mallotoxin)은 아시아 나무 말로투스 필리펜시스로부터 격리된 폴리페놀 천연물이다. Rottlerin은 약리학의 복잡한 스펙트럼을 보여준다.[1]

영향들

산화 인산화 분리

로틀린(Rottlerin)은 미토콘드리아 산화인산화 인산화(phosphorylation)의 무연관인 것으로 밝혀졌다.[2][3][4]

칼륨 채널 오프너

로틀린(Rottlerin)[5]은 강력한 대형 전도성 칼륨 채널(BKCa++) 오프너다. BKCa++는 심근세포의 내측 미토콘드리아 막에서 발견된다.[6] 이러한 채널을 여는 것은 혈관수축의 사후 허혈성 변화에 이롭다.[7] 다른 BKCa++ 채널 개폐기는 허혈로 인한 미토콘드리아 칼슘 과부하를 제한하는 것으로 보고되고 있다.[8][9] 로틀린도 산소급성형성을 줄일 수 있다.[1]

다른 BKCa++ 채널 오프너(NS1619, NS11021, DiCl-DHAA)는 허혈성 재융해 부상 후 심장 보호 효과가 있는 것으로 보고되었다.[9][10][11] 미토콘드리아 Ca++ 과부하 감소, 미토콘드리아 탈분극화, 세포 생존력 증가, 심장 전체의 기능 향상 등이 있었다.[9][10][11]

말로톡신은 또한 hERG 칼륨 채널 활성제다.[12]

심장병 레퍼루션에서의 역할

클레멘츠 외 연구진은 로틀린 성분이 차가운 심장마비 후 완충제로 관류된 고립된 쥐 심장의 회복을 개선시킨다고 보고했다.[5] 대다수의 환자가 회복되지만 일부는 좌심실 우울증이나 심방 수축에 기인하는 심장 저출력 증후군이 나타나 사망 확률을 높인다.[5]

수축성 및 혈관 효과

로틀린(Rottlerin)은 혈관 효과와 무관하게 격리된 심장 수축성을 증가시키며, 혈관 활동을 통해 관류를 강화한다.[5] 로틀린에 의한 BKCa++ 채널의 활성화는 관상동맥의 매끄러운 근육을 이완시키고 심장병 이후 심근관류를 개선한다.[5]

심근경색은 산화제 급진적 손상과 칼슘 과부하와 관련이 있다.[5] 수축기 이상은 산화제 의존적 손상과 미토콘드리아의 칼슘 과부하로 미토콘드리아 손상을 통해 발생할 수 있다.[13][14][15] BKCa++ 채널은 내측 미토콘드리아 막에[6] 상주하며, 그 활성화를 제안하여 미토콘드리아에 K+ 축적을 증가시킨다.[8][9] 이것은 미토콘드리아로의 Ca2+
 유입을 제한하여 미토콘드리아 탈분극화와 투과성 전이 모공 개구부를 감소시킨다.[8][9] 이는 BKCa++ 채널의 자극이 없는 것에 비해 사멸이 감소하기 때문에 미토콘드리아 손상이 적고 따라서 계약성이 더 큰 결과를 초래할 수 있다.[5]

Akt 활성화

로틀린 또한 활성화 잔류물인 Thr308에 대한 Akt의 심장에 의한 인산화를 강화한다.[5] Akt 활성화는 미토콘드리아 탈분극화와 투과성 전환 모공을 변조한다.[16][17] 클레멘츠 외 [5]연구진은 Akt가 BKCa++ 채널 다운스트림에서 기능하며 허혈성-재융해 손상 후 활성화되는 것이 유익하다고 보았다. 심장의 로틀린 치료 후 심근기능을 조절하는 데 Akt의 구체적인 역할이 무엇인지 알 수 없다.[5] Rottlerin을 투여할 때 심장 기능을 향상시키기 위해 Akt가 필요한지 더 많은 연구가 필요하다.[5]

항산화 특성

로틀린 항산화 특성이 입증되었지만 효과가 BKCa++ 채널 개방 때문인지, 로틀린 추가 메커니즘 때문인지 확실하지 않다.[1][5][18] 클레멘츠 외 연구진이 수행한 연구에서 로틀린에 의한 산소 의존성 손상은 발견되지 않았다.[5]

유효하지 않은 PKCΔ 선택 억제제

로틀린(Rottlerin)은 PKCΔ 억제제인 것으로 보고되었다.[19] PKCΔ는 허혈-복제 부상 후 심장기능 저하와 세포사망과 혈관의 원활한 근육수축을 촉진하고 관류를 감소시키는 데 관여해왔다.[5] 그러나 특정 PKCΔ 억제제로서의 로틀린 역할에 대해서는 의문이 제기되었다. 로틀린을 체외 연구에 기초한 PKCΔ 선택억제제로 사용한 연구는 여러 차례 있었지만, 일부 연구에서는 PKCΔ 활동을 차단하지 않았고 체외에서 다른 키나아제와 비키나아제 단백질을 차단했다.[1][20][21] 로틀린 또한 미토콘드리아를 고량으로 분리하여 미토콘드리아 막 전위의 탈극화를 초래한다.[1] ATP 수치를 낮추고, 5'AMP 활성 단백질 키나제를 활성화하며, 반응성 산소종(ROS)의 미토콘드리아 생성에 영향을 미치는 것으로 조사되었다.[1][6][22] 로틀린(rottlerin)이 PKCΔ - 결과에 영향을 미칠 수 있는 PKCΔ - 독립적인 생물학적 및 생화학적 과정이 있기 때문에 PKCΔ의 선택적 억제제라고 말하기는 어렵다.[1][5][6][22] 로틀린(rottlerin)이 PKCΔ를 억제하는 것으로 밝혀진 이유에 대한 제안 메커니즘은 ATP 레벨을 감소시켰고 PKCΔ tyrosine phosphorylation과 활성화를 차단할 수 있다는 것이다.[1]

원천

마로투스 필리펜시스라고도 알려진 카말라 나무는 동남아시아에서 자란다.[19] 이 나무의 열매는 가말라라는 붉은 가루로 덮여 있으며, 방직물, 시럽 등의 염료를 만드는 데 국소적으로 사용되며, 방만한 효과가 있어 테이프벌레의 구약으로 쓰인다.[23] 다른 용도로는 피부 질환, 눈병, 기관지염, 복부 질환, 비장 확대 등이 있으나 과학적 증거가 없다.[24]

참조

  1. ^ a b c d e f g h Soltoff SP (Sep 2007). "Rottlerin: an inappropriate and ineffective inhibitor of PKCdelta". Trends in Pharmacological Sciences. 28 (9): 453–8. doi:10.1016/j.tips.2007.07.003. PMID 17692392.
  2. ^ Soltoff SP (Oct 2001). "Rottlerin is a mitochondrial uncoupler that decreases cellular ATP levels and indirectly blocks protein kinase Cdelta tyrosine phosphorylation". The Journal of Biological Chemistry. 276 (41): 37986–92. doi:10.1074/jbc.M105073200. PMID 11498535.
  3. ^ Kayali AG, Austin DA, Webster NJ (Oct 2002). "Rottlerin inhibits insulin-stimulated glucose transport in 3T3-L1 adipocytes by uncoupling mitochondrial oxidative phosphorylation". Endocrinology. 143 (10): 3884–96. doi:10.1210/en.2002-220259. PMID 12239100.
  4. ^ Tillman DM, Izeradjene K, Szucs KS, Douglas L, Houghton JA (Aug 2003). "Rottlerin sensitizes colon carcinoma cells to tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand-induced apoptosis via uncoupling of the mitochondria independent of protein kinase C". Cancer Research. 63 (16): 5118–25. PMID 12941843.
  5. ^ a b c d e f g h i j k l m n o 클레멘츠 RT, 코데이로 B, 펑제이, 비안치 C, 셀케 FW. "로틀린(Rottlerin)은 고립된 심장에서 냉정 심근경색 후 BKCa++ 채널 활성화를 통해 심장 수축 성능과 관상동맥 관류를 증가시킨다. Circulation 2011 9월 13일; 124(11 Supl):S55-61
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