CD47

CD47
CD47
Protein CD47 PDB 2JJS.png
사용 가능한 구조물
PDB직교 검색: PDBe RCSB
식별자
별칭CD47, IAP, MER6, OA3, CD47 분자
외부 IDOMIM: 601028 MGI: 96617 HomoloGene: 1346 GeneCard: CD47
직교체
종인간마우스
엔트레스

961

16423

앙상블

ENSG00000196776

ENSMUSG00000055447

유니프로트

Q08722

Q61735

RefSeq(mRNA)

NM_001025079
NM_001025080
NM_001777
NM_198793
NM_001382306

NM_010581
NM_001368415
NM_001368416
NM_001368417
NM_001368418

RefSeq(단백질)

NP_001768
NP_942088
NP_001369235

NP_034711
NP_001355344
NP_001355345
NP_001355346
NP_001355347

위치(UCSC)Chr 3: 108.04 – 108.09MbChr 16: 49.62 – 49.74Mb
PubMed 검색[3][4]
위키다타
인간 보기/편집마우스 보기/편집

CD47(Cluster of Differentialization, IAP)은 사람에게서 CD47 유전자에 의해 인코딩되는 트랜섬브레인 단백질이다.CD47은 면역글로불린 슈퍼[5] 패밀리와 멤브레인 통합이 있는 파트너에 속하며 리간즈 트롬보스폰딘-1(TSP-1)과 신호조절 단백질 알파(SIRPα)[6]를 결합하기도 한다.CD-47은 면역체계의 대식세포에 신호를 보내는 역할을 하는데, 이로 인해 일부 암에서는 잠재적인 치료 대상이 되었고, 최근에는 폐섬유화 치료의 대상이 되었다.[7]

CD47은 세포사멸, 증식, 접착, 이주를 포함한 다양한 세포 과정에 관여한다.게다가, 그것은 면역과 혈관신생 반응에 중요한 역할을 한다.CD47은 보편적으로 인간의 세포로 표현되며, 많은 다른 종양 세포에서 과다압축된 것으로 밝혀졌다.[6][8]피하지방 종양의 발현도 보고되었다.[9]

구조

CD47은 50 kDa 멤브레인 수용체로 세포외 N단자 IgV 도메인, 5개의 트랜섬브레인 도메인, 짧은 C단자 내 꼬리 등을 가지고 있다.세포질 꼬리의 길이만 다른 CD47의 네 가지 다른 분할된 이소 형태가 있다.[10]

형태 2는 모든 순환 세포와 면역 세포에서 발견되는 가장 널리 표현된 형태다.두 번째로 풍부한 이소성형은 뇌와 말초신경계에 주로 표현되는 제4형식이다.각질세포만이 상당한 양의 형태 1을 나타냈다.이 대체 스플라이싱의 기능적 중요성에 대해서는 거의 알려져 있지 않다.그러나 이러한 등소형태는 마우스와 인간 사이에 보존성이 뛰어나 CD47 함수의 세포질 영역에 대한 중요한 역할을 시사한다.[6][10][11]

상호작용

트롬보스폰딘(TSP)

CD47은 혈관의 발달과 혈관신생에 역할을 하는 분비 당단백질인 트롬보스폰딘-1(TSP-1)에 대한 높은 친화력 수용체로, 이 후기 용량에서 TSP1-CD47 상호작용은 혈관 세포의 여러 수준에서 질소산화물 신호를 억제한다.[12]TSP-1과 CD47의 결합은 세포 이동과 접착, 세포 증식 또는 사멸을 포함한 몇 가지 기본적인 세포 기능에 영향을 미치며 혈관신생과 염증 조절에 역할을 한다.[6]

신호조절단백질(SIRP)

CD47은 골수세포에 존재하는 억제성 투과성 단백질 알파(SIRPα)와 상호작용한다.CD47/SIRPα 상호작용은 양방향 신호로 이어지며, 이로 인해 포자세포증 억제, 세포융합 자극, T세포 활성화 등 세포 대 세포 반응이 달라진다.[6][13][14]

통합

CD47은 가장 일반적으로 통합되는 αβ의V3 여러 막 통합과 상호작용한다.이러한 상호작용은 접착, 확산 및 이주를 포함한 다양한 셀 기능에 영향을 미치는 CD47/integrin 복합체를 야기한다.[6][14]

함수

종양세포

CD47의 유비쿼터스 표현으로 인해, 신호는 셀 종류에 따라 다르다.CD47 신호의 셀룰러 응답을 결정하는 데 세포내 및 막 관련 파트너가 중요할 가능성이 높다.

세포증식

세포 증식을 촉진하는 데 있어 CD47의 역할은 CD47의 활성화와 상실이 모두 증식을 촉진시킬 수 있기 때문에 세포 유형에 크게 의존한다.

TSP-1과 함께 CD47을 활성화하면 인간 U87과 U373 아스트로사이토마 세포의 증식을 증가시키지만 정상 아스트로사이테는 증가하지 않는다.또한 CD47 항체를 차단하는 것은 정상 아스트로사이테가 아닌 비절연 아스트로사이토마 세포의 증식을 억제한다.정확한 메커니즘은 불분명하지만 CD47은 정상 세포가 아닌 암세포에서 PI3K/Akt 경로를 통해 증식을 촉진할 가능성이 높다.[15]

CD47의 상실은 일차적 무두질 세포의 지속적인 증식을 가능하게 하며, 이러한 세포들이 자발적으로 재프로그래밍하여 다발성 발생성 체형 군집을 형성할 수 있게 한다.c-Myc를 포함한 여러 줄기 세포 표지의 표현은 CD47-null 내피 세포와 CD47이 부족한 인간 T 세포 라인에서 상승한다.야생형 세포에 TSP-1이 탑재된 CD47이 활성화되면 증식을 억제하고 줄기세포 전사 인자의 발현을 감소시킨다.[16]

세포사망

CD47 레저는 많은 정상 세포와 종양 세포 라인에서 세포 사멸을 유발한다.CD47의 활성화는 T세포의 빠른 사멸을 유도한다.단핵항체 Ad22와 함께 배양된 쥐카트 세포와 말초혈액 단핵세포(PBMC)는 3시간 이내에 사멸을 일으킨다.그러나 다른 CD47 항체와의 배양 후 사멸은 관찰되지 않았다.CD47의 세포외 유도 기능은 세포외 영역의 특정 상피 활성화에 의존하는 것으로 보인다.[17]

마찬가지로 CD47 레저는 B세포 만성 림프구 백혈병(CLL) 세포에서 사멸을 빠르게 유도한다.이황화 연계 항체 다이머를 이용한 치료는 CD47 양성 1차 B-CLL과 백혈구 세포(MOLT-4, JOOK-1)의 사멸을 유도한다.또한, 항체 투여는 KOK-1 세포가 이식된 SCID 생쥐의 장기 생존을 돕는다.세포사멸 유도는 저산소 유도 인자 1α(HIF-1α) 경로에 의해 조절되는 것으로 보인다.[18]

RAS 변환 셀 라인 MDFB6와 B6ras는 TSP-1 표현의 거의 완전한 상실을 보여준다.TSP-1로 CD47을 활성화하면 이러한 RAS 추출 셀에서 생존성이 상실된다.영향을 받은 세포는 사멸의 표식이 아니라 3 LC3에 대한 아세린 오렌지와 면역 활성으로 얼룩을 지음으로써 보이는 자가 포만감을 나타낸다.[19]

마이그레이션

세포이동은 CD47의 레그레이션과 활성화에 의해 보편적으로 자극을 받는 것으로 보인다.세포이동에 있어 CD47의 역할은 중성미자에 대해 처음 입증되었는데, 여기서 CD47은 항체를 차단하는 항체가 내피질을 통해 중성미자와 단세포의 투과를 억제하였다.이러한 효과는 혈장 막에서 CD47에 의해 활성화되고 상호작용하는 avb3 통합에 의존하는 것으로 나타났다.[6][14]

원래 스탠포드 대학의 어빙 와이스만 그룹에 의해 발견된 CD47 차단 기능은 다양한 종양 모델에서 이주와 전이를 억제하는 것으로 나타났다.항체를 중화시켜 CD47을 봉쇄함으로써 흑색종, 전립선암, 난소암 발생 세포에서 콜라겐 IV에 대응하여 이동과 화학작용을 감소시켰다.[20]다발성 골수종 마우스 모델에서는 CD47 결핍 마우스에서 뼈에 대한 종양 전이가 야생형 대조군에 비해 감소했다.[21]스탠포드 대학의 마크 차오와 애쉬 알리자데가 이끄는 연구에서 쥐는 인간 비호지킨 림프종(NHL) 세포와 이종교배되었다. shRNA나 항체로 CD47 기능을 차단하는 것은 주요 장기로 전이되는 급격한 감소로 이어졌다.[22]

스트롬 세포

혈관신생

CD47의 손실은 증식을 촉진하고 1차 머린 내피세포의 비대칭 분열을 증가시킨다.[16]또한 야생형 1차 마우스 뇌내피세포에서 TSP-1로 CD47을 활성화하면 세포독성을 유도하여 CD47 녹아웃 마우스에서 파생된 뇌내피세포에서 현저하게 감소한다.[23]

CD47 신호는 TSP-1 활성화가 체외 세포 이동과 튜브 형성을 현저히 억제함에 따라 혈관신생을 억제할 수 있다.[23]체내에서는 후두 허혈 후 생쥐에게 TSP-1을 주사하면 혈류 회복이 현저하게 감소한다.[24]CD47의 항기생성 활성의 메커니즘은 완전히 이해되지 않고 있으나 CD47 항체와 TSP-1의 도입은 내피와 혈관 매끄러운 근육 세포 모두에서 질소산화물(NO) 자극 반응을 억제하는 것으로 나타났다.[12]CD47 신호는 혈관신생에 역할을 하는 SDF-1 케모카인 경로에 영향을 미친다.[24]

염증반응

내피세포 CD47과 백혈구 SIRPγ 사이의 상호작용은 염증 현장의 T세포 내피 전이(TEM)를 규제한다.CD47 녹아웃 생쥐는 염증 부위의 중성미자와 단세포뿐만 아니라 혈액 T세포의 모집도 감소했음을 보여준다.[25]CD47은 또한 RBC가 포식증을 피할 수 있도록 해주는 무두질 적혈구 세포에 자아의 표식 역할을 한다.CD47이 부족한 적혈구는 대식세포에 의해 혈류에서 빠르게 제거되는데, 이는 SIRPα와의 상호작용에 의해 매개되는 과정이다.[26]생쥐 조혈모세포(HSC)와 조생제는 CD47을 철새기 동안 일시적으로 상향 조절해 체내 대식세포 포획을 줄인다.[27]

종양세포도 CD47의 발현을 통해 대식세포 패거시증을 회피할 수 있다.[8] CD47은 방광종양 개시세포(T-ICs)에서 나머지 종양과 비교했을 때 고도로 표현된다.단핵항체로 CD47을 봉쇄하면 대식세포가 체외에서 방광암세포를 집어삼킬 수 있다.[28]CD47은 또한 마우스와 인간 골수성 백혈병에서도 조절되며 골수성 백혈병 라인에서 CD47을 과다하게 압박하면 이러한 세포들이 포식증을 피할 수 있다.[27]

임상적 유의성

CD47은 1980년대에 인간 난소암에 대한 종양 항원으로 처음 확인되었다.이후 CD47은 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병(ALL), 비 호지킨 림프종(NHL), 다발 골수종(MM), 방광암, 기타 고형 종양 등 인체 종양 유형에 대해 발현되는 것으로 밝혀졌다.[8]CD47은 소아 및 성인 뇌종양에 대해서도 잘 표현되어 있다.[29]

CD47의 높은 수치는 암세포가 더 높은 수준의 칼레티쿨린을 가지고 있음에도 불구하고 혈소판증을 피할 수 있게 해준다.[30]이는 CD47에 의한 대식세포의 SIRP-α가 관여했기 때문이다.SIRP-α의 결합은 혈소판 감소 억제로 이어진다.따라서 항체로 CD47을 차단하면 "나를 먹지 말라"는 신호가 꺼지고 포식증을 선호한다.

잠재적인 약물 목표로서

대식세포에 의한 암의 항-CD47 항체 매개 혈소판은 항균 T세포 면역 반응을 일으킬 수 있다.주목할 만한 것은, 항CD47 항체 치료는 암의 대식세포인 포고사이토증을 가능하게 할 뿐만 아니라, 암세포는 현재 면역체계가 반응할 수 있는 돌연변이 단백질을 보여주는 암 특이 림프구의 활성화를 촉진시킨다.[31][32]인체화된 항CD47 항체는 다른 항체와의 시너지 조합 및 전임상 모델에서의 유의미한 활성도를 바탕으로 대형 B세포 림프종(DLBCL)과 모낭 림프종(FL)과 같은 다양한 암의 치료에 대해 평가되고 있다.[33][34]

참고 항목

참조

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추가 읽기

외부 링크