엔도글린

Endoglin
엔진
식별자
에일리어스ENG, Eng, AI528660, AI662476, CD105, Endo, S-endoglin, END, HHT1, ORW1, endoglin
외부 IDOMIM: 131195 MGI: 95392 HomoloGene: 92 GeneCard: ENG
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

2022

13805

앙상블

ENSG00000106991

ENSMUSG000026814

유니프로트

P17813
Q96CG0

Q63961

RefSeq(mRNA)

NM_000118
NM_001114753
NM_001278138

NM_001146348
NM_001146350
NM_007932

RefSeq(단백질)

NP_000109
NP_001108225
NP_001265067
NP_001108225.1
NP_001265067.1

NP_001139820
NP_001139822
NP_031958

장소(UCSC)Chr 9: 127.82 ~127.85 MbChr 2: 32.54 ~32.57 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

엔도글린(ENG)은 세포 표면에 위치한 I형 막 당단백질이며 TGF 베타 수용체 복합체의 일부입니다.일반적으로 CD105, END, FLJ41744, HHT1, ORW [5]및 ORW1이라고도 합니다.그것은 혈관신생에 중요한 역할을 하기 때문에 암세포의 종양 성장, 생존, 그리고 신체의 다른 부위로의 전이를 위해 중요한 단백질이 된다.

유전자와 발현

인간 엔도글린 유전자는 인간 염색체 9에 위치하며 세포 발생 대역의 위치는 9q34.11이다.[6][7]엔도글린 당단백질은 39,757 bp로 암호화되어 658개의 아미노산으로 [5]변환됩니다.

엔도글린 유전자의 발현은 보통 휴식 중인 내피세포에서 낮다.그러나 신혈관 형성이 시작되고 종양 혈관, 염증 조직, 건선이 있는 피부, 혈관 손상 및 태아 [5]발생 기간과 같은 곳에서 내피 세포가 활성화되면 이것은 변화한다.혈관계의 발현은 약 4주 정도부터 시작하여 [5]그 후에도 계속됩니다.엔도글린이 발현되는 다른 세포는 단구, 특히 대식세포로의 이행, 정상 평활근세포에서의 낮은 발현, 고발현 혈관 평활근세포 및 섬유화를 [5][8]겪는 신장 및 간조직으로 구성된다.

구조.

당단백질은 분자간 이황화물 [9]결합에 의해 안정화된 180kDA의 호모디머로 구성되어 있다.그것은 약 561개의 아미노산의 큰 세포외 도메인, 소수성 막 통과 도메인, 45개의 [9]아미노산으로 구성된 짧은 세포질 꼬리 도메인을 가지고 있다.세포외막과 가장 가까운 260개의 아미노산 영역을 ZP 도메인(또는 더 정확히는 ZP 모듈)[10][11]이라고 한다.가장 바깥쪽 세포외 영역을 고아 도메인(또는 고아 영역)이라고 하며, BMP-9와 같은 [12][13]배위자를 결합하는 부분이다.

대체 스플라이싱에 의해 생성되는 엔도글린에는 롱 아이소폼(L-endoglin)과 쇼트 아이소폼(S-endoglin)[14]의 두 가지 아이소폼이 있습니다.단, L-isoform은 S-isoform보다 더 많이 표현된다.막 [5]근방의 세포외 도메인에서 금속단백질가수분해효소 MMP-14의 단백질 분해 분해 작용에 의해 가용성 형태의 엔도글린을 제조할 수 있다.그것은 모든 조직의 [9]내피 세포, 활성화된 대식세포, 활성화된 단구, 림프아세포 섬유아세포, 평활근 세포에서 발견되었다.엔도글린은 모노클로널 항체(mAb) 44G4를 사용하여 처음 확인되었지만 엔도글린에 대한 더 많은 mAb가 발견되어 조직에서 [15]엔도글린을 식별할 수 있는 더 많은 방법이 제공되고 있다.

엔도글린은 N 말단 도메인에 5개의 잠재적 N-연결 글리코실화 부위와 세린과 트레오닌이 [9]풍부한 막 도메인 근처에 O-글리칸 도메인을 갖는 것이 제안된다.세포질 꼬리는 단백질을 포함한 PDZ와 결합하고 그들과 [16]상호작용할 수 있는 PDZ 결합 모티브를 포함합니다.아르기닌-글리신-아스파르트산(RGD) 트리펩타이드 배열을 함유하여 인테그린 또는 세포외 매트릭스(ECM)[9]에 존재하는 다른 RGD 결합 수용체의 결합을 통해 세포 유착을 가능하게 한다.엔도글린에서 이 RGD 배열은 내피 [9]조직에서 확인된 첫 번째 RGD 배열입니다.

인간 엔도글린(PDB: 5I04, 5HZV)과 그 리간드 BMP-9(PDB: 5HZW)와의 복합체의 X선 결정학적 구조는 단백질의 고아 영역이 유전자 복제와 원형 [13]치환에 기인하는 새로운 주름으로 두 개의 도메인(OR1 및 OR2)으로 구성되어 있음을 밝혔다.ZP-N과 ZP-C 부분이 서로 밀착되어 있는 ZP 모듈은 시스테인 [13]516을 포함한 분자간 이황화 결합을 형성함으로써 엔도글린의 호모다이머화를 매개한다.시스테인 582를 [16]포함한 제2분자간 이황화물과 함께 OR1의 2개 복사본과 호모다이머 BMP-9의 [13]너클 영역과의 상호작용을 통해 리간드를 고정하는 분자 클램프를 생성한다.다수의 HHT1 돌연변이를 합리화하는 것 외에 항ENG 모노클로널 항체 TRC105의 에피토프가 BMP-9의 [13]결합부위와 겹치는 것을 나타내는 엔도글린 결정구조.

상호 작용

엔도글린은 TGF 베타 수용체[6][17] 3 및 TGF 베타 수용체 [16][18]1에 대해서는 높은 친화력으로 상호작용하고 TGF 베타 수용체 [6]2에 대해서는 낮은 친화력으로 상호작용하는 것으로 나타났다.그것은 또 다른 TGF 베타 결합 단백질인 [19]베타글리칸과 높은 배열 유사성을 가지고 있는데, 베타글리칸은 엔도글린이 TGF 베타 결합 단백질임을 나타내는 첫 번째 단서 중 하나였다.그러나 TGF β는 소량의 사용 가능한 엔도글린에만 높은 친화력으로 결합하는 것으로 나타났으며, 이는 이 [19]결합을 조절하는 또 다른 인자가 있음을 시사한다.

엔도글린 자체는 TGF 베타 리간드와 결합하지 않지만, 리간드가 결합되었을 때 TGF 베타 수용체와 함께 존재하며, 이는 엔도글린의 [16]중요한 역할을 나타냅니다.전체 길이의 엔도글린은 TGF 베타 결합 여부에 관계없이 TGF 베타 수용체 복합체에 결합하지만, 잘린 형태의 엔도글린은 보다 특이적으로 [16]결합한다.엔도글린의 세포외 도메인에 있는 아미노산(aa) 영역 437–558은 TGF 베타 수용체 II에 결합할 것이다.TGF 베타 수용체 I은 437-588 aa 영역과 437과 N 말단 [16]사이의 aa 영역에 결합한다.키나아제 도메인이 비활성일 때만 세포질 꼬리를 결합할 수 있는 TGF 베타 수용체 I과는 달리, TGF 베타 수용체 II는 엔도글린을 비활성 및 활성 키나아제 [16]도메인과 결합할 수 있다.인산화효소는 인산화되었을 때 활성화된다.또한 TGF 베타 수용체 I은 세포질 꼬리를 인산화한 직후 엔도글린에서 분리되어 TGF 베타 수용체 I을 [16]비활성 상태로 둔다.엔도글린은 세포질 도메인 내의 세린 및 트레오닌 잔기에서 구성적으로 인산화된다.엔도글린의 세포질 및 세포외 꼬리와 TGF 베타 수용체 복합체 사이의 높은 상호작용은 세포 국재화 및 세포 [16]이동과 같은 TGF 베타 반응 조절에서 엔도글린의 중요한 역할을 나타낸다.

엔도글린은 또한 Zyxin, ZRP-1, Tctex2beta, LK1, ALK5, TGF 베타 수용체 II 및 [5]GIPC와의 상호작용을 통해 F-액틴 역학, 국소 접착, 미세관 구조, 내구성 소포 수송을 매개할 수 있다.마우스 섬유아세포를 사용한 한 연구에서 엔도글린의 과잉 발현으로 인해 일부 ECM 구성 요소의 감소, 세포 이동 감소, 세포 형태학 변화 및 세포 간 클러스터 [20]형성이 초래되었습니다.

기능.

엔도글린은 TGF-베타 수용체 [16]복합체에 대한 보조 수용체인 것으로 밝혀졌다.따라서 TGF-베타1, TGF-베타3, 액티빈-A, BMP-2, BMP-7 및 BMP-9의 결합에 대한 응답 조절에 관여한다.TGF-베타 시그널링 엔도글린 외에도 다른 기능이 있을 수 있습니다.세포 형태학과 이동에 [21]영향을 미치는 세포 골격 조직에 엔도글린이 관여하는 것으로 가정되어 왔다.엔도글린은 심혈관계 발달과 혈관 리모델링에 있어 중요한 역할을 한다.심장발달 중에 발현이 조절되며, 심혈관계 [21]이상으로 인해 엔도글린 유전자가 없는 실험용 생쥐가 죽는다.

임상적 의의

인간에서 엔도글린은 유전성 출혈성 혈관확장증(HHT) 유형 [9]1로 알려진 상염색체 우성 질환에 관여할 수 있다. HHT는 실제로 TGF 베타 수용체 [22]복합체와 연결된 첫 번째 인간 질환이다.이 상태는 잦은 코피, 피부와 점막의 혈관 말소화효소, 뇌, 폐, 간을 포함한 다른 장기에 동맥정맥 기형을 일으킬 수 있습니다.

HHT를 일으키는 돌연변이

이 장애를 일으키는 돌연변이는 다음과 같습니다.[22]

  1. 티로신을 코돈으로 정지시키는 구아닌(G)으로의 시토신(C) 치환
  2. 39의 염기쌍 삭제
  3. 조기정지 코돈을 생성하는 2개의 염기쌍 삭제

엔도글린 수치는 이후에 전립선증이 [23]발병하는 임산부들에게서 높은 것으로 밝혀졌다.

암에서의 역할

혈관신생과[24] 세포이동, 세포형태학, 세포증식, 클러스터형성 등을 매개하는 TGF 베타수용체 신호변조에 있어 엔도글린의 역할은 엔도글린을 종양 성장과 [25][26]전이의 중요한 주체로 만든다.종양에서 신생 혈관 형성을 목표로 하고 효율적으로 감소시키거나 멈출 수 있는 것은 신체의 [25]다른 영역으로 1차 암세포의 전이를 막을 수 있을 것이다.또한 종양 영상 및 예후를 [25]위해 엔도글린을 사용할 수 있다고 제안되었습니다.

종양 성장과 생존에 필요한 종양 신혈관 형성에 필요하기 때문에 암에서 엔도글린의 역할은 때때로 모순될 수 있지만, 많은 암에서 엔도글린의 발현 감소는 [5]암의 음성 결과와 관련이 있습니다.예를 들어 유방암에서는 엔도글린의 완전한 형태의 감소와 엔도글린의 가용성 형태의 증가는 암세포의 [27]전이와 관련이 있다.TGF 베타 수용체-엔도글린 복합 릴레이는 또한 TGF 베타로부터의 신호와 모순됩니다.TGF β는 양성종양의 성장을 억제하고 아포토시스를 [5]유도함으로써 양성종양의 전분열 단계에서 종양억제제 역할을 할 수 있다.그러나 일단 암세포가 암의 특징을 통과하고 억제 성장 반응을 잃으면, TGF 베타는 세포 침입, 혈관 형성(엔도글린의 도움으로), 면역 시스템 회피 및 ECM 구성을 매개하여 [5]악성화되도록 합니다.

전립선암 및 엔도글린 발현

전립선암세포와 [28]공동 배양할 때 골수 간질세포에서 엔도글린 발현과 TGF-베타 분비가 감쇠하는 것으로 나타났다.또한 Smad1 및 Smad2/3를 포함하는 하류 TGF-β/골형성단백질(BMP) 신호경로를 Smad의존성 유전자 [28]전사와 함께 감쇠시켰다.본 연구의 또 다른 결과는 DNA 결합 1 발현에 대한 Smad1/5/8 의존성 억제제와 Smad2/3 의존성 플라스미노겐 활성제 I 모두 발현 및 세포 [28]증식의 감소를 보였다.궁극적으로, 공배된 전립선암 세포는 뼈 간질 세포에서 TGF-베타 신호를 변화시켰다. 이는 이 변조가 반응성 [28]골격에서 그들의 성장과 생존을 촉진하는 전립선암 전이의 메커니즘임을 시사한다.본 연구는 내피세포 이외의 다른 세포 유형에서 TGF-베타 신호 경로에서 엔도글린의 중요성을 강조한다.

약물 표적으로서

TRC105는 연조직 육종에 [29]대한 항혈관신생 치료제로서 엔도글린을 대상으로 하는 실험 항체이다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

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외부 링크