클래드리빈

Cladribine
클래드리빈
Cladribine.svg
임상자료
상명르우스타틴, 메이븐드레드, 기타[1]
AHFS/Drugs.com모노그래프
메드라인플러스a693015
라이센스 데이터
임신
범주
  • AU: D
경로:
행정		정맥, 피하(액체), 구강(테이블트)
ATC 코드
법적현황
법적현황
약동학 데이터
생체이용가능성100%(즉, v.), 37~51%(구어)[2]
단백질 결합25%(범위 5-50%);[3] 최대 20%(구문)
신진대사 대부분 세포내 경화증을 통해 15-18%는 변하지 않고 배설된다.[3]

정맥 및 피하 볼러스 주사 : 15~18% 변변치 않게 배설

경구 투여 후 용량의 25%(±21%)가 소변에서 변하지 않고 배설되며 대사물로써 3.8%가 배설된다.[4]
제거 반감기정맥 주입 후 약 10시간 후와 경구 투여 후 5.6~7.6시간[3] 후, 18.4~19.7시간 후는 서로 다른 제거 단계를 나타낸다.
배설비뇨기[3]
식별자
  • 5-(6-아미노-2-클로로-푸린-9-yl)-2-(히드록시메틸)옥솔란-3-올
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
켐벨
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA InfoCard100.164.726 Edit this at Wikidata
화학 및 물리적 데이터
공식C10H12CLN5O3
어금질량285.69 g·190−1
3D 모델(JSmol)
  • Clc1nc(c2ncn(c2n1)[C@H]3O[C@@H]([C@@H](O)C3)CO)N
  • InChI=1S/C10H12ClN5O3/c11-10-14-8(12)7-9(15-10)16(3-13-7)6-1-4(18)5(2-17)19-6/h3-6,17-18H,1-2H2,(H2,12,14,15)/t4-,5+,6+/m0/s1 checkY
  • 키:PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N checkY
(iii)

클래드리빈(Cladribine)은 르우스타틴이라는 상표명으로 판매되며, 그 중에서도 털이 많은 세포 백혈병(유전성 망막내피증)과 B세포 만성 림프구 백혈병을 치료하는 데 사용되는 약이다.[5][6]

'메이븐드레드'라는 상표명으로 판매되는 클래드리빈은 재발성 다발성 경화증(reapsing removing multiple sclerosis)의 매우 활동적인 형태의 성인 환자들을 치료하기 위해 표시된다.[7]

클래드리빈(2-클로로-2'-데옥시아데노신[2-CdA])은 다발성 경화증과 B-세포 백혈병의 기저 병원생식에 관여하는 림프구를 선별적으로 표적화하고 억제하는 퓨린 아날로그다.[8][4][9]화학적으로 뉴클레오사이드 아데노신을 모방한다.그러나 아데노신과 달리 아데노신 디아미노아제 효소에 의한 분해에 비교적 내성이 있어 표적세포에 축적되어 세포의 DNA 처리 능력에 지장을 준다.[4]

클래드리빈은 전달 단백질을 통해 세포에 의해 흡수된다.Once inside a cell, cladribine undergoes phosphorylation by the enzyme deoxycytidine kinase (DCK) to produce mononucleotide 2-chlorodeoxyadenosine 5’monophosphate (2-CdAMP), which is subsequently phosphorylated to the triphosphorylated active compound 2-chlorodeoxyadenosine 5’triphosphate (2-CdATP).활성화된 클라드리빈은 세포 DNA에 통합되어 사멸을 유발한다.cladribine을 셀에 축적하는 것은 2-Cd의 비율에 따라 결정된다.ATP와 5'-뉴클레오티아제(5'-NT)는 화합물을 분해하고 비활성화한다.이 비율은 세포 종류에 따라 다르며, T와 B 림프구의 수치가 높기 때문에 이들 세포의 선택적 표적이 된다.대조적으로, CdATP:5'NT는 다른 세포 유형에서 상대적으로 낮기 때문에 수많은 비 해마학 세포를 확보한다.[8][4]

의학적 용법

클래드리빈은 증상성 털이 많은 세포 백혈병과 B세포 만성 림프구 백혈병에 대한 1차 및 2차 치료제로 사용되며 정맥주입 또는 피하주입으로 투여된다.[6][10]일부 조사자들은 세포 백혈병 환자를 치료하기 위해 종두 제형을 구두로 사용해 왔다.경구 클라드리빈의 약 37~51%는 생물학적 경구 사용 가능하다.[4]그것은 종종 다른 세포독성 물질과 결합하여 에르드하임-체스터 병과[11] 랑게르한스 세포조직증을 포함한 다양한 종류의 조직세포 분열증을 치료하는데 사용된다.[12]

2017년 EMA 승인 이후, 2020년 7월 현재 75개국 이상에서 클라드리빈 태블릿의 마케팅 허가를 획득하여 활동성이 높은 다발성 경화증 성인 환자의 치료를 위해 클라드리빈 태블릿은 EMA 승인을 받았다.[13]2019년에서,cladribine 알약은 FDA에 의해 다발성 경화증의 재발성의 형태의 치료를 받기 위해, 견딜 수 없는 대체 약 다발성 경화증의 치료를 위해 지적한 대로, 또는에 대한 부적절한 대응을 했다 성인 환자의 relapsing-remitting 질환과 활동적인 이차 진행성 질환 포함하도록 승인을 받았다.[13][14]

Cladribine은 임산부에게 투여할 때 태아에 해를 끼칠 수 있으며, FDA가 임신 범주 D로 명시하고 있으며, 어린이의 안전성과 효능이 확립되지 않았다.[10]

작용기전

퓨린 아날로그로서 클라드리빈(2-클로로-2'-데옥시아데노신[2-CdA])은 B와 T 림프구를 포함한 급속 증식 세포로 흡수되어 DNA 합성에 통합된다.화학적으로는 뉴클레오사이드 아데노신(adenosine)을 모방하지만, 아데노신과는 달리, 클라드리빈은 위치 2에 염소 분자가 있어 아데노신 디아미노아제에 의한 분해에 부분적으로 내성을 갖게 된다.이로 인해 세포에 축적되고 표적 세포의 DNA 처리 능력을 방해하게 된다.[4][8]

클라드리빈은 특정 뉴클레오사이드 전달 단백질에 의해 흡수된다.Once inside a cell, cladribine undergoes phosphorylation by the enzyme deoxycytidine kinase (DCK) to produce mononucleotide 2-chlorodeoxyadenosine 5’monophosphate (2-CdAMP), which is subsequently phosphorylated to the triphosphorylated active compound, 2-chlorodeoxyadenosine 5’triphosphate (2-CdATP).[8][4]

활성화된 클라드리빈은 DNA 합성 경로에 통합되어 DNA 수리 및 합성을 방해하여 DNA 가닥의[8][4][15] 축적을 초래한다. 이는 전사 계수 p53의 활성화, 미토콘드리아에서 사이토크롬 c의 방출, 궁극적으로는 프로그래밍된 세포 사망(사멸)이 뒤따른다.[15]이 과정은 약 2개월에 걸쳐 발생하며 치료 후 4~8주 후 세포가 고갈되는 최고 수준이다.[16]

또 다른 효소 계열인 5'-뉴클레오티다아제(5'-NT) 계열도 탈인산화 클래드리빈이 가능하여 활동성이 없다.이 그룹의 가장 중요한 하위 유형은 세포질 5'-NT, c-5NCT1A 및 c-NT1B로 보이며, 세포질학적으로 활성화되고 퓨린 유사성에 특정한 것으로 보인다.[17]

cladribine을 셀에 축적하는 것은 2-Cd의 비율에 따라 결정된다.ATP와 5'-NT.이 비율은 세포 종류마다 다르며, T와 B 림프구의 수치가 높기 때문에 세포 사멸에 특히 취약하다.비율이 가장 높은 세포는 B세포, 특히 생식 중심과 중성 B세포다.이것은 어떤 B세포가 클래드리빈 매개 세포에 더 취약한지 설명하는데 도움이 된다.DCK는 클라드리빈 프로드러브를 활성 3인산 형태로 변환하기 위한 속도제한 효소로, 분할 T와 B 림프구의 선택적 고갈을 초래한다.대조적으로, CdATP:5'-NT 비는 다른 세포 유형에서 상대적으로 낮기 때문에 수많은 비-혈구 세포가 절약된다.[8][4][17]

다발성 경화증에서, 클래드리빈의 효과는 특히 기억 B 세포의 고갈에 기인할 수 있다.[18]다발성 경화증에서 경구 클래드리빈의 중추적 3상 임상시험에서 CLARID, 클래드리빈은 주변 B세포의 80%를 선택적으로 고갈시켰으며, 이는 CD4+T세포의 40–45%, CD8+T세포의 15/30%에 불과했다.[19]보다 최근에, 클라드리빈은 B세포의 특정 아형, 특히 기억 B세포의 선택적 억제를 장기간 유도하는 것으로 나타났다.[17]

클라드리빈이 B세포에 대해 선택적이긴 하지만 다발성 경화증에서 그 효과에 기여할 수 있는 기억 B세포의 장기 억제는 유전자나 단백질 표현에 의해 설명되지 않는다.대신에, 클래드리빈은 B 세포부 전체를 고갈시키는 것처럼 보이지만, 순수 B 세포는 림프 기관에서 빠르게 이동하는 반면, 기억 B 세포 풀은 골수에서 천천히 재생된다.털이 많은 세포 백혈병과 B세포 만성 림프구 백혈병은 모두 B세포 혈액암의 일종이다.

털이 많은 세포 백혈병의 역사

어니스트 뷰틀러와 데니스 A.카슨은 아데노신 디아미노아제 결핍증을 연구했고 아데노신 디아미노아제가 부족하면 B세포 림프구가 파괴되기 때문에 아데노신 디아미노아제를 억제하기 위해 고안된 약물이 림프종에 유용할 수 있다고 인식했다.그 후 카슨은 클라드리빈을 합성했고, 1980년대부터 스크립스에서의 임상 연구를 통해 베틀러는 정맥 주입으로 시험했고, 털이 많은 세포 백혈병을 치료하는데 특히 유용하다는 것을 발견했다.털복숭이 세포 백혈병은 고아병이기 때문에 어떤 제약회사도 이 약을 판매하는데 관심이 없었기 때문에 Beutler의 연구소는 이 약을 합성하여 포장하여 병원 약국에 공급했고, 이 실험실은 또한 혈액 수치를 감시하기 위한 검사를 개발했다.이것은 이전에 치료할 수 없었던 털이 많은 세포 백혈병의 장기적 완화를 이끈 최초의 치료법이었다.[20]: 14–15

스크립스는 1991년 2월 존슨앤존슨과 정맥주사 클래드리빈을 시장에 내놓기 위한 협업을 시작했으며, 그해 12월까지 존슨앤존슨은 신약 출원을 신청했고, 클래드리빈은 1993년 미국 식품의약국(FDA)[22]: 2 으로부터 고아의약품으로 세포 백혈병에 대한 승인을 받았으며,[21] 그해 말 유럽에서 승인을 받았다.

피하 제형은 1990년대 초 스위스에서 개발되었으며 2000년대 Lipomed GmbH에 의해 상용화되었다.[22]: 2 [23]

털이 많은 세포 백혈병에서 클래드리빈의 안전 프로파일

주입성 클라드리빈은 신체의 새로운 림프구, 자연적 킬러 세포, 중성미자(myelosuppression)를 만드는 능력을 억제한다; 털이 많은 세포 백혈병 연구에서 약 70%의 사람들이 위험할 정도로 낮은 수준의 백혈구와 약 30%의 감염이 발생했고, 그 중 일부는 감염으로 발전했다.패혈증 쇼크; 약 40%의 사람들이 적혈구를 적게 가지고 있고 심각한 빈혈이 되었다; 그리고 약 10%의 사람들이 혈소판을 너무 적게 가지고 있었다.[10]두 번의 임상 실험에서 털이 많은 세포 백혈병을 치료하기 위해 사용된 복용량에서 16%의 사람들이 발진을 가지고 있었고 22%의 사람들이 메스꺼움을 가지고 있었으며, 일반적으로 메스꺼움은 구토로 이어지지 않았다.[10]

다발성 경화증의 역사

1990년대 중반, Beutler는 Scripps Institute의 신경학자인 Jack Sipe와 협력하여 이 약물의 면역억제 효과를 바탕으로 다발성 경화증에서 클래드리빈의 효용성을 탐구하는 여러 임상실험을 실시했다.Sipe는 다발성 경화증에 대한 통찰력과 Beutler가 그의 여동생이 이 병에 걸려 다발성 경화증에 관심을 갖게 되면서 매우 생산적인 협업이 시작되었다.[24]존슨앤드존슨의 자회사 오티토클리닉은 1997년 다발성 경화증에 대해 클래드리빈에 신약을 적용했다가 FDA와의 협의로 임상 데이터가 더 필요할 것이라는 사실이 입증되자 1990년대 후반 철회했다.[24]

아이백스는 2000년 스크립스로부터 다발성 경화증을 치료하기 위해 클라드리빈의 구강 투여권을 취득했고,[25] 2002년 세로노와 제휴했다.[26]이백스는 2006년 테바에 인수되었고,[27][28] 메르크 KGAA는 2006년 세로노의 마약 사업권을 인수하였다.[29]

이박스와 세로노에 의해 사이클로덱스트린을 사용한 경구 제형이 개발되었고[30]: 16 , 그 후 Merck KGAA가 임상 실험을 실시했다.Merck KGAA는 2009년 유럽 의약청에 신청서를 제출했으나 2010년 기각됐고 2011년 항소가 기각됐다.[30]: 4–5 마찬가지로 Merck KGAA의 2011년 FDA 신약 적용도 거부되었다.[31]

규제 당국은 유익성 대 위해성 비율은 명확하지 않았으며, 중추적인 시험 동안 관찰된 심각한 림프절염 및 암 사례와 관련된 우려를 해결하기 위해 추가 연구를 요청했다.[30]: 54–55 다중 경화증에 대한 임상 연구는 불합격 당시에도 여전히 진행 중이었으며, Merck KGAA는 이를 완료하는데 전념했다.[31]암의 위험과 다른 질병-수정 치료법을 비교한 임상시험의 데이터를 메타분석한 결과, 초기 임상시험에서 사용한 용량에서 클라드리빈 알약이 암의 위험을 증가시키지 않았다.[32]

머크는 암 발생 위험이 증가하지 않은 것으로 확인된 완료된 임상시험의 지원 데이터를 바탕으로 다시 규제 승인을 받겠다고 밝혔다.[33]2016년 EMA는 검토 신청을 받아들였다.[34]2017년 6월 22일, EMA의 인간용 약품 위원회(CHMP)는 다발성 경화증 치료의 시판 허가를 권고하면서 긍정적인 의견을 채택하였다.[35]

클로드리빈 알약은 이후 2017년 8월 유럽에서 복사를 활발히 하는 다발성 경화증 재확산 및 2차 진행성 다발성 경화증 치료를 위해 FDA로부터 승인을 받았다.[36]

다발성 경화증에 사용

EU 라벨에 따르면, Cladribine 태블릿은 임상 또는 영상 기능에서 정의한 바와 같이 다발성 경화증을 재발시키는 다발성 경화증을 가진 성인 환자의 치료를 위해 표시된다. (i) 전년도에 재발한 환자 및 적어도 T1 Gd+ 병변 또는 9개 이상의 T2 병변을 가진 환자, 그리고 다른 질병 수정 치료법 또는 (i) 환자 w.질병에 걸린 치료든 아니든 간에 전년도에 두 번 이상 재발했다.[7]

다발성 경화치료제 유지요법에는 면역억제법과 면역억제요법의 두 가지 주요 접근법이 사용된다.후자로 분류되는 클래드리빈 알약은 지속적인 면역억제 없이 짧은 치료 과정으로 간헐적으로 투여된다.관리요법과는 대조적으로 임상효과는 투약기간을 넘어 확장된다.[37][38][39]

클라드리빈 알약은 1년(최대 20일 치료)으로 2개 과정으로 나누어 투여한다.권장 누적 선량은 2년 동안 3.5mg/kg이며, 연간 1.75mg/kg의 치료 과정으로 투여된다.각 치료과정은 치료주 2주로 구성되는데, 각 치료년도의 첫 번째 달 초와 두 번째 달 초에 각각 1주씩이다.각 치료주간은 체중에 따라 하루 10mg 또는 20mg(1알 또는 2알)을 1회 복용량으로 받는 4일 또는 5일로 구성된다.[7]

클라드리빈 알약으로 치료를 시작하기 전에 혈액 검사, MRI, 감염 검사를 수행해야 한다.클로드리빈 알약으로 대상포진 위험이 높아짐에 따라 바리셀라 조스터 바이러스에 항체 음성인 환자는 치료를 시작하기 전에 예방접종을 하는 것이 좋다.활성 감염의 위험이 있으므로 활선 백신을 접종한 후 4~6주 이내에 치료를 개시해서는 안 된다.활선 또는 감쇠된 활선 백신을 사용한 백신 접종 역시 치료 중이나 치료 후 피해야 하지만 림프구 수치가 1000 세포/mm로3 회복되었을 때 고려할 수 있다.[7]

두 가지 치료 과정을 수료한 후에는 추가 치료나 추가 모니터링이 필요하지 않다.[7]

클라드리빈 알약 사용은 임산부에게 금지되며, 출산 잠재력이 있는 여성은 치료 중 및 마지막 투약을 받은 후 6개월 후에 임신을 예방하기 위해 효과적인 피임법을 사용해야 한다.[7]

다발성 경화증에서 클라드리빈정제의 효능

임상 시험 결과, 클라드리빈 알약은 재발률, 장애 진행 및 방사선 측정에서 유의미한 임상적 편익을 가지고 다발성 경화증 형태의 재발 형태에 효과적인 치료법이 될 수 있는 것으로 나타났다.[40]위약과 비교했을 때, CLARID 연구에서 클라드리빈정(3.5mg/kg)을 투여받은 환자들은[41] 연간 재발률이 58% 감소했고, 환자의 47%가 2년 동안 질병 활성의 증거가 없는 것으로 나타났다.[42]임상 개선은 치료 24주차에서 관찰할 수 있으며,[42][43][44] 2년 복용 기간과 총 림프구 회복 기간을 넘어 최대 4년까지 지속할 수 있다.[40][45][46]임상시험 데이터의 사후 분석 결과, 환자의 89%가 치료 후 2년이 지난 후에도 장애 진행에서 자유로워진 것으로 나타났다.[47]

CLARITY 연구에서 다발성 경화증을 가진 환자의 하위그룹에 대한 추가 분석 결과, 클래드리빈 알약으로 치료한 환자의 재발률이 67% 감소하고 장애 진행률이 82% 감소하는 것으로 나타났다.마찬가지로, 이 모집단의 MRI 스캔에 대한 병변 부담에서도 임상적 개선이 나타났다.[48]

기초 인구통계 및 질병 특성의 스펙트럼에 걸친 클래드리빈 알약의 치료 효과를 평가한 연구에서는 이전의 치료 경험에 관계 없이 위약에 비해 재발의 상대적 위험이 현저히 감소했음을 보여주었다.[49]

게다가, 클라드리빈 알약을 사용한 치료는 매우 활동적인 재흡수 다발성 경화증 환자의 뇌 위축률을 현저히 감소시키는 것으로 나타났다.이러한 감소는 소급 분석에서 장애 진행의 위험 감소와 관련이 있다.[50]

임상시험에서 클라드리빈정제의 누적선량이 높으면 효능이 더 향상되거나 치료기간 2년이 지난 후에도 추가 과정을 거치지 않았지만, 3급과 4급 림프절의 높은 발병률과 관련이 있었다.[7][40]

다발성 경화증에서 클라드리빈 알약의 안전성 프로파일

클라드리빈정제는 선천적인 면역세포에 미치는 영향을 최소화하면서 적응성 면역체계의 세포를 대상으로 한다.비록 클래드리빈이 치료 효과를 발휘하는 정확한 메커니즘이 완전히 설명되지는 않았지만, 다발성 경화증의 중심인 면역 이벤트의 계단식 진행을 방해하면서 B와 T 림프구 고갈에 일시적 영향을 미칠 것을 제안한다.그 결과 치료 후 림프구 수 감소(림프포니아)가 보고될 수 있다.[7]임상시험에서는 대부분의 환자에서 0급(≥1000 세포/mm3)과 1급(<1000–800 세포/mm3) 이상의 림프구 수치가 유지되었고, 2년 복용 기간 이후에도 계속 수치가 개선되었다.[45]환자의 1% 미만이 4급 림프관(<200 세포/mm3)에 걸렸다.림프구 수치가 500세포/mm3 미만인 환자는 감염을 암시하는 징후가 있는지 적극적으로 모니터링하고, 위험성이 있는 환자에게는 감염 방지 치료를 하는 것이 중요하다.[7][51]

치료 후 림프구 수치가 처음 감소했음에도 불구하고 연구에서는 대상포진 감염을 제외하고 클라드리빈 알약을 투여하는 환자의 전반적인 감염 위험이 위약을 투여한 환자에 필적하는 것으로 나타났다.[51]이처럼 위험성이 높아짐에 따라 치료 전 바리셀라 조스터 바이러스 검사와 항체 음성 환자에 대한 예방접종을 하는 것이 좋다.[7]사후 승인 데이터의 분석에서 2020년 현재 18,000명 이상의 환자에서 새로운 감염 안전 신호가 관찰되지 않았다.[52]

진행성 다초점 백혈병 뇌병증은 파렌탈 클래드리빈으로 치료된 털이 많은 세포 백혈병 환자들에게 보고되었다.[7]단, 다발성 경화증으로 클라드리빈제를 투여받은 환자의 사후관리 최장 10년 동안 진행성 다발성 백혈병증 환자는 관찰되지 않았으며, 치료를 시작하기 전에 기준 MRI를 수행해야 한다.[7]

임상시험에서 위약을 투여받은 환자에 비해 클래드리빈 알약으로 치료한 환자에서 악성종양이 더 자주 관찰되었다.글로벌 암 관측소 데이터베이스의 일치된 참조 모집단과 비교하여, 클라드리빈 태블릿은 장기 실제 증거 데이터에서 악성 코드의 위험이 증가하지 않았다.[7][51]

연구 방향

클라드리빈은 약물 내성 T세포 프롤림포시성 백혈병에 대한 다의약품 화학요법 요법의 일부로 연구되어 왔다.[53]

참조

  1. ^ "Cladribine". Drugs.com. 28 February 2020. Retrieved 4 March 2020.
  2. ^ Liliemark J (February 1997). "The clinical pharmacokinetics of cladribine". Clinical Pharmacokinetics. 32 (2): 120–31. doi:10.2165/00003088-199732020-00003. PMID 9068927. S2CID 32926069.
  3. ^ a b c d "PRODUCT INFORMATION LITAK© 2 mg/mL solution for injection" (PDF). TGA eBusiness Services. St Leonards, Australia: Orphan Australia Pty. Ltd. 10 May 2010. Retrieved 27 November 2014.
  4. ^ a b c d e f g h i j Giovannoni, G (2017). "Cladribine to Treat Relapsing Forms of Multiple Sclerosis". Neurotherapeutics. 14 (4): 874–887. doi:10.1007/s13311-017-0573-4. PMC 5722776. PMID 29168160.
  5. ^ "European Medicines Agency - - Litak". www.ema.europa.eu.
  6. ^ a b "Leustat Injection. - Summary of Product Characteristics (SPC) - (eMC)". www.medicines.org.uk. Archived from the original on 2017-10-03. Retrieved 2016-08-19.
  7. ^ a b c d e f g h i j k l m "Mavenclad EU SmPC, February 2021" (PDF). European Medicines Agency, February 2021.
  8. ^ a b c d e f Leist, Thomas P.; Weissert, Robert (2011). "Cladribine". Clinical Neuropharmacology. 34 (1): 28–35. doi:10.1097/WNF.0b013e318204cd90. PMID 21242742. S2CID 43201228.
  9. ^ 자인 P 외Curr 치료 옵션 Oncol. 2014; 15(2): 187–209.DOI: 10.1007/s11864-014-0285-5
  10. ^ a b c d "Cladribine- cladribine injection". DailyMed. 31 December 2019. Retrieved 4 March 2020.
  11. ^ "Erdheim-Chester Disease". Histiocytosis Association. Archived from the original on 6 June 2019.
  12. ^ Aricò M (June 2016). "Langerhans cell histiocytosis in children: from the bench to bedside for an updated therapy". British Journal of Haematology. 173 (5): 663–70. doi:10.1111/bjh.13955. PMID 26913480. The combination of cytarabine and cladribine is the current standard for second-line therapy of refractory cases with vital organ dysfunction.
  13. ^ a b Rammohan, K (2020). "The Development of Cladribine Tablets for the Treatment of Multiple Sclerosis: A Comprehensive Review". Drugs. 80 (18): 1901–1928. doi:10.1007/s40265-020-01422-9. PMC 7708385. PMID 33247831.
  14. ^ Jamroz-Wiśniewska A 외.산화 물질 세포 Longev. 2020; 2020: 1654754. doi : 10.1155/2020/1654754
  15. ^ a b Johnston, James B (2011). "Mechanism of Action of Pentostatin and Cladribine in Hairy Cell Leukemia". Leukemia & Lymphoma. 52: 43–45. doi:10.3109/10428194.2011.570394. PMID 21463108. S2CID 207508023.
  16. ^ Beutler E, Piro LD, Saven A, Kay AC, McMillan R, Longmire R, et al. (1991). "2-Chlorodeoxyadenosine (2-CdA): A Potent Chemotherapeutic and Immunosuppressive Nucleoside". Leukemia & Lymphoma. 5 (1): 1–8. doi:10.3109/10428199109068099. PMID 27463204.
  17. ^ a b c Ceronie B, Jacobs BM, Baker D, Dubuisson N, Mao Z, Ammoscato F, et al. (May 2018). "Cladribine treatment of multiple sclerosis is associated with depletion of memory B cells". Journal of Neurology. 265 (5): 1199–1209. doi:10.1007/s00415-018-8830-y. PMC 5937883. PMID 29550884.
  18. ^ Baker D, Marta M, Pryce G, Giovannoni G, Schmierer K (February 2017). "Memory B Cells are Major Targets for Effective Immunotherapy in Relapsing Multiple Sclerosis". EBioMedicine. 16: 41–50. doi:10.1016/j.ebiom.2017.01.042. PMC 5474520. PMID 28161400.
  19. ^ Baker D, Herrod SS, Alvarez-Gonzalez C, Zalewski L, Albor C, Schmierer K (July 2017). "Both cladribine and alemtuzumab may effect MS via B-cell depletion". Neurology. 4 (4): e360. doi:10.1212/NXI.0000000000000360. PMC 5459792. PMID 28626781.
  20. ^ Lichtman MA (2012). "Biographical Memoir: Ernest Beutler 1928–2008" (PDF). National Academy of Sciences.
  21. ^ Staff (8 March 1993). "Ortho Biotech's Leustatin For Hairy Cell Leukemia". The Pink Sheet. Archived from the original on 3 October 2017.
  22. ^ a b "Litak EMA package: Scientific Discussion" (PDF). Europeans Medicines Agency. 2004.
  23. ^ "Litak: Background Information on the Procedure" (PDF). Europeans Medicines Agency. 2004.
  24. ^ a b Sauter, Eric; Ono, Mika. "A potential new MS treatment's long and winding road". News & Views - Scripps Research Institute.
  25. ^ "Ivax to Develop Cladribine for Multiple Sclerosis". Reuters. 4 December 2000.
  26. ^ Sargent C (31 October 2002). "Serono Purchases Rights To Experimental MS Drug". Dow Jones Newswires in the Wall Street Journal.
  27. ^ Bayot J (26 July 2005). "Teva to Acquire Ivax, Another Maker of Generic Drugs". New York Times.
  28. ^ "Teva Completes Acquisition of Ivax". Teva Press Release. 2006. Archived from the original on 2019-12-18. Retrieved 2016-08-21.
  29. ^ Staff (21 September 2006). "Merck KGaA to acquire Serono". First Word Pharma.
  30. ^ a b c "Withdrawal Assessment Report for Movectro" (PDF). Europeans Medicines Agency. 2011. Procedure No. EMEA/H/C/001197
  31. ^ a b Gever J (22 June 2011). "Merck KGaA Throws in Towel on Cladribine for MS".
  32. ^ Pakpoor J, Disanto G, Altmann DR, Pavitt S, Turner BP, Marta M, et al. (December 2015). "No evidence for higher risk of cancer in patients with multiple sclerosis taking cladribine". Neurology. 2 (6): e158. doi:10.1212/nxi.0000000000000158. PMC 4592538. PMID 26468472.
  33. ^ "Four years after a transatlantic slapdown, Merck KGaA will once again seek cladribine OK". Fierce Biotech.
  34. ^ "Merck Receives European Medicines Agency Acceptance for Review of Marketing Authorization Application for Cladribine Tablets". PR News Wire. 18 July 2016.
  35. ^ Merck. "Cladribine Tablets Receives Positive CHMP Opinion for Treatment of Relapsing Forms of Multiple Sclerosis". www.prnewswire.co.uk. Retrieved 2017-08-22.
  36. ^ "Cladribine approved in Europe". Merck Press Release. 25 August 2017.
  37. ^ 셀레브제르 F, 솔베르크 소렌센 P.The Adv Neurol Disord 2019;12:1756286419836913.도이: 10.11777/1756286419836913
  38. ^ 조반노니 G.Curr Opon Neurol 2018;31(3):233–43 doi : 10.1097/WCO.0000000000000561
  39. ^ 베이커 D 외Neurol Neuroimmunol Neuroinumm 2017;4(4):e360 doi : 10.1212/NXI.00000000000360
  40. ^ a b c Giovannoni, Gavin (2018). "Safety and efficacy of cladribine tablets in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: Results from the randomized extension trial of the CLARITY study". Mult Scler. 24 (12): 1594–1604. doi:10.1177/1352458517727603. PMID 28870107. S2CID 1910070.
  41. ^ Giovannoni, Gavin (2010). "A Placebo-Controlled Trial of Oral Cladribine for Relapsing Multiple Sclerosis". N Engl J Med. 362 (5): 416–26. doi:10.1056/NEJMoa0902533. PMID 20089960.
  42. ^ a b Giovannoni, Gavin (2011). "Sustained disease-activity-free status in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis treated with cladribine tablets in the CLARITY study: a post-hoc and subgroup analysis". Lancet Neurol. 10 (4): 329–337. doi:10.1016/S1474-4422(11)70023-0. PMID 21397565. S2CID 20149620.
  43. ^ Comi, G (2013). "MRI outcomes with cladribine tablets for multiple sclerosis in the CLARITY study". J Neurol. 260 (4): 1136–46. doi:10.1007/s00415-012-6775-0. PMID 23263473. S2CID 8934723.
  44. ^ Schippling, Sven (2018). "CLARITY: An analysis of severity and frequency of relapses in patients with RRMS treated with cladribine tablets or placebo". Ectrims: P549.
  45. ^ a b Comi, G (2019). "Effect of cladribine tablets on lymphocyte reduction and repopulation dynamics in patients with relapsing multiple sclerosis". Mult Scler Relat Disord. 29: 168–74. doi:10.1016/j.msard.2019.01.038. PMID 30885375. S2CID 83461539.
  46. ^ Giovannoni, Gavin (2017). "Effect of cladribine tablets on relapse rates and the proportions qualified relapse-free in patients with multiple sclerosis: analysis of the CLARITY and CLARITY extension studies". EAN: P0542.
  47. ^ Giovannoni, Gavin (2018). "An exploratory analysis of the efficacy of cladribine tablets 3.5mg/kg in patients with relapsing multiple sclerosis stratified according to age above and below 45 years in the CLARITY study". Ectrims: P1204.
  48. ^ Giovannoni, Gavin (2019). "Efficacy of cladribine tTablets in high disease activity subgroups of patients with relapsing multiple sclerosis: A post hoc analysis of the CLARITY study". Mult Scler. 25 (6): 819–27. doi:10.1177/1352458518771875. PMC 6460686. PMID 29716436.
  49. ^ Rammohan, K (2012). "Cladribine tablets for relapsing-remitting multiple sclerosis: Efficacy across patient subgroups from the phase III CLARITY study". Mult Scler Relat Disord. 1 (1): 49–54. doi:10.1016/j.msard.2011.08.006. PMID 25876451.
  50. ^ 드 스테파노 N 외멀티 스클러 2018;24:222–6. 도이 : 10.1177/1352458517690269
  51. ^ a b c Cook, S (2019). "Safety of cladribine tablets in the treatment of patients with multiple sclerosis: An integrated analysis". Mult Scler Relat Disord. 29: 157–67. doi:10.1016/j.msard.2018.11.021. PMID 30885374. S2CID 81873347.
  52. ^ Giovannoni, Gavin (2020). "A965". Actrims-Ectrims: A965.
  53. ^ Hasanali ZS, Saroya BS, Stuart A, Shimko S, Evans J, Vinod Shah M, et al. (June 2015). "Epigenetic therapy overcomes treatment resistance in T cell prolymphocytic leukaemia". Science Translational Medicine. 7 (293): 293ra102. doi:10.1126/scitranslmed.aaa5079. PMC 4807901. PMID 26109102.

외부 링크

  • "Cladribine". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine.