CI-966

CI-966
CI-966
CI-966.svg
임상 데이터
루트
행정부.		오랄
ATC 코드
  • 없음.
식별자
  • 1-(2-{비스[4-(디옥시오로메틸)페닐]메톡시}에틸)-
    - 3,6-디히드로-2H-피리딘-5-카르본산
CAS 번호
PubChem CID
IUPHAR/BPS
켐스파이더
유니
CompTox 대시보드 (EPA )
화학 및 물리 데이터
공식C23H21F6NO3
몰 질량473.415 g/120−1
3D 모델(JSmol)
  • C1CN(=C1)C(=O)O)CCOC(C2=CC=C(C=C2)C(F)C3=CC=C(C=C3)C(F)(F)f
  • InChI=InChI=1S/C23H21F6NO3/c24-22(25,26)18-3-15(4-8-18)20(16-5-9-19(10-6-16)23(27,28)33-1312-30-11-17-2(17)
  • 키: CMHQDSBIBSKHFP-UHFFFAOYSA-N

CI-966(개발 코드명)은 GABA 재흡수 억제제로서 작용하는 중추신경계 억제제이며, 특히 GABA 운반체 1(GAT-1)의 매우 강력하고 선택적인 차단제(IC50 = 0.26μM)[1]이며, 따라서 간접 및 비-비-비독성 GA 수용체 완전 작용제이다.[2][3]잠재적 항경련제, 항불안제 및 신경보호 치료제로 조사되었으나, 더 높은 용량에서 심각한 부작용 발생으로 인해 임상 개발 중에 중단되었으며,[2] 따라서 시판되지 않았다.

간질 치료를 위해 개발 중인 1단계 인간 임상 시험에서 CI-966은 1~10mg, 25mg, 50mg의 [4]선량으로 평가되었다. 뇌전증1~10mg의 투여량은 잘 견디는 반면, 25mg의 투여량은 기억력 결손을 일으켰고, 50mg의 투여량은 장기간의 "다양한 신경학적 및 정신의학적 증상"과 "심각한 정신병적 부작용"을 일으키는 것으로 확인되었으며, 기억력 결손, 미오클로누스 및 t와 같은 "심각한 CNS 증상"을 나타냈다.기억, 무응답, 그리고 그에 따른 심각한 심리적 장애"[2][4][5][6][7]라고 말했다.그 정신증 유도 효과 CI-966에 의해 생산된 것으로 보도되고 보여 주" 가는 NMDA수용체에서 글루타민산의 영향을 차단하는 그 정신 이상 모 방약으로 본 것과 유사한 표현형"[8][9]과 CI-966의 정신과 효과 또한 그 외에 조증과 환자들에게서 보여지는 경찰과 노조로 설명되었습니다"그 정신 분열 병과 유사한" 있다. sc에정신분열증[4]이러한 연구 결과는 CI-966의 [2][5][7]임상 개발 중단에 책임이 있었다.또, 이러한 발견에 근거해, GABAA 수용체 풀 어거니스트 무시몰(환각 유발성 아마니타 무스카리아([10]플라이 한천) 버섯의 성분)과 같은 환각제로 특징지어졌다.

CI-966과는 대조적으로, 시판되고 있는 선택적 GAT-1 차단제(및 CI-966의 아날로그) 티아가빈은 정신 [6]반응을 포함한 전자의 동일한 부작용에 대해 훨씬 낮지만 잠재력이 훨씬 낮다는 것이 연구되고 사용되었다.이는 CI-966과 티아가빈 사이의 약리학적 또는 효력의 차이 때문일 수도 있고, 인간에서 연구한 CI-966의 초기 선량이 단순히 너무 [2][11]높았을 가능성을 설명할 수도 있다.티아가빈 외에 시판되고 있는 항경련제 GABA 트랜스아미나아제(GABA-T) 억제제(따라서 간접적이고 선택적이지 않은 GABA 수용체 작용제) 비가바트린은 급성 정신병 증상, 환각 및 기타 [12][13][14]정신 이상 반응과 관련이 있다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ Chikako Tanaka; Norman G. Bowery (6 December 2012). GABA: Receptors, Transporters and Metabolism. Birkhäuser. pp. 70–. ISBN 978-3-0348-8990-2.
  2. ^ a b c d e Linda Pullan; Jitendra Patel (13 November 1995). Neurotherapeutics: Emerging Strategies. Springer Science & Business Media. pp. 93–94, 207–208. ISBN 978-1-59259-466-5.
  3. ^ Green, A.Richard; Hainsworth, Atticus H.; Jackson, David M. (2000). "GABA potentiation: a logical pharmacological approach for the treatment of acute ischaemic stroke". Neuropharmacology. 39 (9): 1483–1494. doi:10.1016/S0028-3908(99)00233-6. ISSN 0028-3908. PMID 10854894. S2CID 39073036.
  4. ^ a b c Sedman, Allen J.; Gilmet, Gregory P.; Sayed, Albert J.; Posvar, Edward L. (1990). "Initial human safety and tolerance study of a GABA uptake inhibitor, Cl-966: Potential role of GABA as a mediator in the pathogenesis of schizophrenia and mania". Drug Development Research. 21 (3): 235–242. doi:10.1002/ddr.430210309. ISSN 0272-4391. S2CID 84577983.
  5. ^ a b Jie Jack Li; E. J. Corey (3 April 2013). Drug Discovery: Practices, Processes, and Perspectives. John Wiley & Sons. pp. 262–. ISBN 978-1-118-35446-9.
  6. ^ a b White, H. S. (2004). "First Demonstration of a Functional Role for Central Nervous System Betaine/ -Aminobutyric Acid Transporter (mGAT2) Based on Synergistic Anticonvulsant Action among Inhibitors of mGAT1 and mGAT2". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 312 (2): 866–874. doi:10.1124/jpet.104.068825. ISSN 0022-3565. PMID 15550575. S2CID 30717285.
  7. ^ a b Armer, Richard (2000). "Inhibitors of Mammalian Central Nervous System Selective Amino Acid Transporters". Current Medicinal Chemistry. 7 (2): 199–209. doi:10.2174/0929867003375380. ISSN 0929-8673. PMID 10637362.
  8. ^ Jan Egebjerg; Arne Schousboe; Povl Krogsgaard-Larsen (4 October 2001). Glutamate and GABA Receptors and Transporters: Structure, Function and Pharmacology. CRC Press. pp. 419–. ISBN 978-0-203-29938-8.
  9. ^ Marino, M.J.; Davis, R.E.; Meltzer, H.; Knutsen, L.J.S.; Williams, M. (2007). "Schizophrenia". Comprehensive Medicinal Chemistry II: 17–44. doi:10.1016/B0-08-045044-X/00162-0. ISBN 9780080450445.
  10. ^ Hollister, Leo E. (1990). "New class of hallucinogens: GABA-enhancing agents". Drug Development Research. 21 (3): 253–256. doi:10.1002/ddr.430210311. ISSN 0272-4391. S2CID 143868762.
  11. ^ Krogsgaard-Larsen, Povl; Frolund, Bente; Frydenvang, Karla (2000). "GABA Uptake Inhibitors. Design, Molecular Pharmacology and Therapeutic Aspects". Current Pharmaceutical Design. 6 (12): 1193–1209. doi:10.2174/1381612003399608. ISSN 1381-6128. PMID 10903390.
  12. ^ James Willmore, L.; Abelson, Mark B.; Ben-Menachem, Elinor; Pellock, John M.; Donald Shields, W. (2009). "Vigabatrin: 2008 Update". Epilepsia. 50 (2): 163–173. doi:10.1111/j.1528-1167.2008.01988.x. ISSN 0013-9580. PMID 19230067.
  13. ^ Levinson DF, Devinsky O (1999). "Psychiatric adverse events during vigabatrin therapy". Neurology. 53 (7): 1503–11. doi:10.1212/wnl.53.7.1503. PMID 10534259.
  14. ^ Ferrie CD, Robinson RO, Panayiotopoulos CP (1996). "Psychotic and severe behavioural reactions with vigabatrin: a review". Acta Neurol. Scand. 93 (1): 1–8. doi:10.1111/j.1600-0404.1996.tb00161.x. PMID 8825264. S2CID 40041098.

추가 정보

  • Borden LA, Murali Dhar TG, Smith KE, Weinshank RL, Branchek TA, Gluchowski C (October 1994). "Tiagabine, SK&F 89976-A, CI-966, and NNC-711 are selective for the cloned GABA transporter GAT-1". European Journal of Pharmacology. 269 (2): 219–24. doi:10.1016/0922-4106(94)90089-2. PMID 7851497.
  • Phillis JW (September 1995). "CI-966, a GABA uptake inhibitor, antagonizes ischemia-induced neuronal degeneration in the gerbil". General Pharmacology. 26 (5): 1061–4. doi:10.1016/0306-3623(94)00270-W. PMID 7557251.
  • Sedman, Allen J.; Gilmet, Gregory P.; Sayed, Albert J.; Posvar, Edward L. (1990). "Initial human safety and tolerance study of a GABA uptake inhibitor, Cl-966: Potential role of GABA as a mediator in the pathogenesis of schizophrenia and mania". Drug Development Research. 21 (3): 235–242. doi:10.1002/ddr.430210309. ISSN 0272-4391. S2CID 84577983.