알라조신

Alazocine
N-Allylnormorphine과 혼동해서는 안 된다.
알라조신
Alazocine.svg
임상 데이터
기타 이름SKF-10047; WIN-19631; N-알릴노르메타조신; NAN; ANMC; 2'-히드록시-5, 9-디메틸-2-알릴-6, 7-벤조모르판
ATC 코드
  • 없음.
식별자
  • (±)-1,2,3,4,5,6-글루사히드로-6,11-디메틸-3-(2-프로펜-1-일)-2,6-메타노-3-벤자조신-8-ol
CAS 번호
  • 825594-24-9 checkY
    34061-23-9(염산염)
    14198-28-8(-) 이성질체
    58640-82-7(+) 이성질체
    74957-58-7 (-) 이성질체
    133005-41-1 (+) 이성질체
PubChem CID
켐스파이더
유니
첸블
CompTox 대시보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.162.264 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C17H23NO
몰 질량257.377g/120−1
3D 모델(JSmol)
  • CC1C2CC3=C(C1(CCN2CC=C)C=C(C=C3)o
  • InChI=1S/C17H23NO/c1-4-8-18-9-17(3)12(18)16(18)10-13-5-6-14)11-15(13)17/h4-6,11-12,16,19H,1,7-10H2,2-3H3 checkY
  • 키 : LGQCMYAEFTEFN-UHFFFAOYSA-N checkY
☒NcheckY (이게 뭐죠?) (표준)

N-알릴노르메타조신(NANM)이라고도 더 일반적으로 알려진 알라조신(개발 코드명 -10047)은 메타조신과 관련된 벤조모르판 패밀리의 합성 오피오이드 진통제이며,[1][2][3] 시판되지 않았다.이 약은 오피오이드 활성 외에도 시그마 수용체 작용제이며, 이 [4][5]수용체에 대한 연구에서 과학 연구에 널리 사용되어 왔다.알라조신은 강력한 진통제, 정신자극제 또는 환각제 [2]및 오피오이드 길항제이다.또한 γ1 수용체를 선택적으로 라벨링하는 화합물 중 하나인 에난티오머는 [4][5]수용체의 발견과 특성화를 이끌었다.

약리학

약역학

알라조신은 약리역학에서 [6]입체선택성을 보인다.(–)-에난티오머는 μ-, γ-, γ-, γ-오피오이드 수용체i(기니피그 뇌막의 경우 K = 3.0, 4.7, 15nM)의 비결정 및 고친화성 리간드로 시그마 γ1 수용체(피그i [6][7]뇌막의 경우 K = 1,800–4,657NM)에 대한 친화력이 매우 낮다.HEK293 [8]세포에 트랜스펙트된 마우스 수용체에 대하여 γ-오피오이드 수용체(Ki = 0.4nM, EC50max = 24nM, (±)-알라조신의 66%)의 중간 농도 부분작용제 및 μ-오피오이드 수용체(Ki = 1-15nM)의 길항제 역할을 한다.또한 훨씬 낮은 효력(K = 보고되지50 않음, IC = 184nM, HEK293 [10]세포에 전달된 마우스 수용체에 대한 (±)-알라조신의 68%)을i 가진 γ-오피오이드 수용체의 작용제이다.

반대로 (+)-피오이드 이성질체는 오피오이드 수용체(기니피그 뇌막의 μ-, γ-, γ-오피오이드 수용체에 대하여 1,900nM, 1,600nM, 19,000nM에 대하여 K)에i 대하여 친화력이 거의 없으며, 대신에 γ-1, 피그 뇌막의 선택적 고친화성 작용제(Ki = 4866nM)[6][7]이다.단, (+)-에난티오머는 NMDA 수용체의 디조실핀(MK-801) 또는 펜시클리딘(PCP) 부위에 대해서도 적당한 친화력을 나타내므로 (γi1 수용체의 45nM에 대한 랫드 뇌막의 K = 587nM) 농도의 [11]비경쟁적 NMDA 수용체 길항제이다.따라서 (+)-알라조신은 γ수용체의1 [11]배위자로서는 약간 선택적이다.

알라조신의 두 에난티오머는 시그마γ2 수용체에 대해 매우 낮은 친화력을 가진다(랫드i 뇌막 또는 랫드 PC12 [11][7][5]세포에서 각각 K = 13,694nM, (+) 및 (–)-에 대해 4,581nM).이와 같이 γ수용체에1 대한 친화력이 높기 때문에 예를 들어 방사리간드 [11][5]결합측정에서는 (+)-알라조신을 사용하여 과학연구에서 2개의 시그마수용체 아형을 구별할 수 있다.

그κ-opioid 수용체의 종합해 보건대,(–)-alazocine은 선택식의 부분 모두의 효능 제이다,μ-opioid 수용체의 길항 물질, 그리고 훨씬 더 작은 정도로 시그마 수용체에 대한 매우 낮은 친화력과δ-opioid receptor[8][9][10]의 모두의 효능 제이다, 시그마 σ1 수용체의(+)-alazocine은 선택식의 모두의 효능 제이다와(~10-fold)정도 antago.의 nist오피오이드 [6][7][11][5]수용체와 시그마γ 수용체에2 대한 친화력이 낮은 NMDA 수용체.

역사

알라조신은 [1]벤조모르판 계열의 초기 오피오이드 진통제 중 하나였다.그것은 1961년 [12]과학 문헌에 처음 기술되었다.그것의 [1]개발은 1950년대 중반에 도입된 유사한 약리학을 가진 강력한 진통제이자 오피오이드 길항제인 나로핀(N-allylnormorphine)에서 비롯되었다.알라조신은 사람에게 강한 정신 자극 효과를 내는 것으로 밝혀졌으며 임상용으로 [13][1]더 이상 개발되지 않았다.그 후 펜타조신(N-디메틸알릴벤조모르판), 사이클라조신(N-시클로프로필메틸벤조모르판), 페나조신(N-페닐에틸벤조모르판) 등의 벤조모르판이 개발되어 진통제로 사용되는 [1]것이 시판되고 있다.

시그마 γ1 수용체는 1976년에 명명되었으며 (+)-알라조신은 원형 배위자로 [13][14][15]기술되었다.이 수용체는 처음에는 오피오이드 수용체로 생각되었고, 그 후 한동안 NMDA 수용체와 혼동되었지만, 궁극적으로 둘 [13][14][5]다와 구별되었다.알라조신과 다른 벤조모르판들의 정신 자극 효과는 처음에는 γ1 수용체의 작용 작용에 잘못 기인한 것으로 나타났으며, 후속 연구는 효과가 실제로 γ-오피오이드 수용체의 작용 및/또는 NMDA [13][5]수용체의 길항작용에 의해 발생한다는 것을 밝혀냈다.시그마 γ2 수용체는 1990년에 발견되어 명명되었으며, 부분적으로는 γ1 수용체에 대한 알라조신의 친화력이 급격히 감소하였기 때문에 확인되었다(할로페리돌, 디토릴구아니딘, (+)-3-PPP와 같은 비선택적 리간드와 대조적으로 두 아형 모두에 [7]유사한 친화력을 보인다).

레퍼런스

  1. ^ a b c d e A.F. Casy; R.T. Parfitt (29 June 2013). Opioid Analgesics: Chemistry and Receptors. Springer Science & Business Media. pp. 176–178, 420–421. ISBN 978-1-4899-0585-7.
  2. ^ a b Keats, Arthur S.; Telford, Jane (1964). "Narcotic Antagonists as Analgesics". Molecular Modification in Drug Design. Advances in Chemistry. Vol. 45. pp. 170–176. doi:10.1021/ba-1964-0045.ch014. ISBN 0-8412-0046-7. ISSN 0065-2393.
  3. ^ Iwamoto ET (February 1981). "Pharmacologic effects of N-allylnormetazocine (SKF-10047)". NIDA Research Monograph. 34: 82–8. PMID 6783955.
  4. ^ a b Narayanan S, Bhat R, Mesangeau C, Poupaert JH, McCurdy CR (January 2011). "Early development of sigma-receptor ligands". Future Medicinal Chemistry. 3 (1): 79–94. doi:10.4155/fmc.10.279. PMID 21428827.
  5. ^ a b c d e f g Hayashi T, Su TP (2004). "Sigma-1 receptor ligands: potential in the treatment of neuropsychiatric disorders". CNS Drugs. 18 (5): 269–84. doi:10.2165/00023210-200418050-00001. PMID 15089113. S2CID 72726251.
  6. ^ a b c d Tam SW (February 1985). "(+)-[3H]SKF 10,047, (+)-[3H]ethylketocyclazocine, mu, kappa, delta and phencyclidine binding sites in guinea pig brain membranes". European Journal of Pharmacology. 109 (1): 33–41. doi:10.1016/0014-2999(85)90536-9. PMID 2986989.
  7. ^ a b c d e Hellewell SB, Bowen WD (September 1990). "A sigma-like binding site in rat pheochromocytoma (PC12) cells: decreased affinity for (+)-benzomorphans and lower molecular weight suggest a different sigma receptor form from that of guinea pig brain". Brain Research. 527 (2): 244–53. doi:10.1016/0006-8993(90)91143-5. PMID 2174717. S2CID 24546226.
  8. ^ a b Gharagozlou P, Hashemi E, DeLorey TM, Clark JD, Lameh J (January 2006). "Pharmacological profiles of opioid ligands at kappa opioid receptors". BMC Pharmacology. 6: 3. doi:10.1186/1471-2210-6-3. PMC 1403760. PMID 16433932.
  9. ^ a b Gharagozlou P, Demirci H, David Clark J, Lameh J (January 2003). "Activity of opioid ligands in cells expressing cloned mu opioid receptors". BMC Pharmacology. 3: 1. doi:10.1186/1471-2210-3-1. PMC 140036. PMID 12513698.
  10. ^ a b Gharagozlou P, Demirci H, Clark JD, Lameh J (November 2002). "Activation profiles of opioid ligands in HEK cells expressing delta opioid receptors". BMC Neuroscience. 3: 19. doi:10.1186/1471-2202-3-19. PMC 137588. PMID 12437765.
  11. ^ a b c d e Chou YC, Liao JF, Chang WY, Lin MF, Chen CF (March 1999). "Binding of dimemorfan to sigma-1 receptor and its anticonvulsant and locomotor effects in mice, compared with dextromethorphan and dextrorphan". Brain Research. 821 (2): 516–9. doi:10.1016/s0006-8993(99)01125-7. PMID 10064839. S2CID 22762264.
  12. ^ Gordon M, Lafferty JJ, Tedeschi DH, Eddy NB, May EL (December 1961). "A new potent analgetic antagonist". Nature. 192 (4807): 1089. Bibcode:1961Natur.192.1089G. doi:10.1038/1921089a0. PMID 13900480. S2CID 4212447.
  13. ^ a b c d Osborne Almeida; Toni S. Shippenberg (6 December 2012). Neurobiology of Opioids. Springer Science & Business Media. pp. 356–. ISBN 978-3-642-46660-1.
  14. ^ a b Jürgen Schüttler; Helmut Schwilden (8 January 2008). Modern Anesthetics. Springer Science & Business Media. pp. 97–. ISBN 978-3-540-74806-9.
  15. ^ Martin WR, Eades CG, Thompson JA, Huppler RE, Gilbert PE (June 1976). "The effects of morphine- and nalorphine- like drugs in the nondependent and morphine-dependent chronic spinal dog". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 197 (3): 517–32. PMID 945347.