에스케타민

Esketamine
에스케타민
Esketamine2DCSD.svg
S-ketamine-from-HCl-xtal-3D-balls.png
임상 데이터
상호스파바토, 케타네스트, 기타
기타 이름(S)-케타민, S(+)-케타민, JNJ-54135419
AHFS/Drugs.com모노그래프
Medline Plusa619017
라이선스 데이터
임신
카테고리
루트
행정부.		비강내, 정맥주입[4]
약물 클래스NMDA 수용체 길항제, 항우울제, 전신마취제, 해리성 환각제, 진통제
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
  • AU: S8(통제약)
  • CA: ℞만
  • UK: POM (처방만)
  • 다음과 같습니다US. 부칙 III [8]
  • EU: Rx 전용
  • 일반 : ( (처방만)
식별자
  • (S)-2-(2-클로로페닐)-2-(메틸아미노)시클로헥사논
CAS 번호
PubChem CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
첸블
PDB배위자
CompTox 대시보드 (EPA )
ECHA 정보 카드100.242.065 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C13H16클론NO
몰 질량237.73 g/g−1/g/g(표준)
3D 모델(JSmol)
  • CN[C@]1(c2cc2Cl)CCCC1=O
  • InChI=1S/C13H16ClNO/c1-15-13(9-5-4-8-12(13)16)10-6-2-3-7-11(10)14/h2-3,6-7,15H,4-5,8-9H2,1H3/13m/s ☒N
  • 키: YQEZLKZALYSWHR-ZDUSSCGKSA-N ☒N
(표준)

(S)-케타민 또는 S(+)-케타민으로 알려진 에스케타민은 케타민의 [4][10]S(+) 에난티오머로, 전신 마취제 및 우울증 치료용 항우울제로 사용되는 해리성 환각제이다.그것은 다른 [8][4][11][12]브랜드들 중에서 Spravato(우울증 치료용), Ketanest(마취 치료용) 등의 이름으로 판매된다.에스케타민은 NMDA 수용체 길항제 측면에서 케타민의 활성 에난티오머이며 라세미케타민보다 [13]더 강력하다.

특히 자살에 대한 생각이나 [8][14]행동이 동시에 발생하는 치료 내성 우울증(TRD) 및 주요 우울증 장애(MDD)에 대한 치료제로 사용된다.우울증에 대한 효과는 보통이며 다른 [15][8]항우울제와 유사하다.에스케타민은 마취용 정맥에 주입하여 일주일에 1~2회 [8][4]우울증용 비강 스프레이로 직접 의학적 관리 하에 사용된다.

에스케타민의 부작용으로는 해리, 어지럼증, 진정, 메스꺼움, 구토, 현기증, 저림, 불안, 무기력, 혈압 상승, [8]음주감 등이 있습니다.덜 자주, 에스케타민은 방광 [8][16]문제를 일으킬 수 있습니다.에스케타민은 주로 N-메틸-D-아스파르트산(NMDA) 수용체 길항제 역할을 하지만 다른 [4][10]작용도 한다.

라세미케타민의 형태로, 에스케타민은 1962년에 처음 합성되었고 1970년에 [17]마취제로 의료용으로 도입되었다.에난티오푸르 에스케타민은 1997년 마취제로, 2019년 [4][8][18]항우울제로 의료용으로 도입되었다.유럽에서는 마취제로, 미국과 [18][19][20]캐나다에서는 항우울제로 사용된다.에스케타민은 해리성 환각제로 오남용되기 때문에 통제된 [17][8]물질이다.

의료 용도

마취

에스케타민은 전신마취제이며 [4]케타민과 유사한 증상에 사용된다.이러한 용도에는 출혈성 쇼크, 아나필락시 쇼크, 패혈성 쇼크, 심각한 기관지 경련, 심각한 간 기능부전, 심낭염, 협착성 심막염과 같은 고위험 환자에 대한 마취 유도, 제왕절개에서의 마취, 화상에 대한 다중 마취제 사용 및 국소 마취 보조제 사용이 포함된다.신경 [4]차단이 불완전한 a.

우울증.

에스케타민은 미국 [8]성인의 자살에 대한 관념이나 행동과 관련된 주요 우울증 장애(MDD)뿐만 아니라 치료 내성 우울증 치료제로 기존의 항우울제에 첨가된 비강 스프레이의 형태로 브랜드명 '스프라바토'로 승인되었다.에스케타민의 승인을 이끌어낸 임상 시험에서 TRD는 적어도 두 가지 다른 기존 항우울제에 [8]대해 부적절한 반응을 보이는 MDD로 정의되었다.우울증에 사용되는 에스케타민의 비강 스프레이 제제는 총 28mg의 에스케타민을 포함한 2개의 스프레이를 전달하며 56mg에서 84mg의 용량을 사용한다.[8]스파바토의 권장 복용량은 1주차 56mg, 4주차 56mg 또는 84mg, 5주차 8주차 56 또는 84mg, 2주차 또는 9주차 이후 1주일에 [8]56 또는 84mg이다.투여는 반응 또는 [8]완화를 유지하는 데 필요한 최소 빈도의 투여로 개별화됩니다.Spravato는 의료 제공자의 감독 하에 투여되며 각 치료 [8]세션 동안 최소 2시간 동안 환자를 모니터링합니다.진정, 해리 및 오용에 대한 우려로 인해, 에스케타민은 Spravato REMS라고 불리는 위험 평가 및 완화 전략(REMS)[8]에 따라 제한된 프로그램을 통해서만 인증된 공급자의 우울증 치료에 사용할 수 있습니다.

Jansen [21][22]Pharmacuticals가 TRD 치료를 위한 에스케타민의 승인을 요청했을 때, TRD용 에스케타민(TRANSFORM-1, -2, SUSTIN-1, -2)의 5가지 임상 연구가 FDA에 제출되어 평가되었다.이 5개의 연구 중 3개는 단기(4주) 효능 연구였다(TRANSMANCE 연구).[21][23][22]이 세 가지 연구 중 두 가지(TRANSFORM-1과 -3)에서는 [21][23][15][22]위약과 관련하여 통계적으로 유의한 에스케타민의 항우울 효과가 발견되지 않았다.단일 양성 단기 유효성 연구(TRANSFORM-2)에서 4주 치료 후 몽고메리-오스베르크 우울증 등급 척도(MADRS)에서 에스케타민과 위약 사이에 4.0포인트 차이가 있었다(P = 0.020).[21][23][8][22]이 척도의 범위는 0 - 60이며, 연구 시작 시 참가자의 평균 점수는 에스케타민과 플라시보 [21][23][8]그룹 모두에서 약 37.0이었다.4주 후 총점 변화는 에스케타민 그룹에서 -19.8점, 플라시보 [21][8]그룹에서 -15.8점이었다.이는 환자 [15][8]표본에서 MADRS 점수가 -53.5%(에스케타민의 약리 작용에 잠재적으로 기인하는 -11.1%의 우울증 점수 차이 및 감소)의 기준선에서 -53.5%(에스케타민의 -53.5%)와 -42.4%(플라시보)로 변화한 것에 해당한다.위약은 본 연구에서 TRD에 대한 에스케타민의 항우울제 효과의 80.0%를 보였으며, 따라서 항우울제 반응의 약 20.0%가 에스케타민에 [21][8][24]기인했다.통계적 유의성에 도달하지 못한 두 번의 음성 단기 유효성 시험(TRANSFORM-1과 -3)에서 에스케타민과 위약 사이의 MADRS 감소 차이는 4주 치료 [22]후 -3.2(P = 0.088)와 -3.6(P = 0.059)이었다.

단일 양성 배출에서 치료 내성이 있는 환자의 기존 경구 항우울제(n = 114)에 에스케타민 비강 스프레이(56 또는 84mg)를 첨가한 단기 항우울제 효과(n = 109)와 플라시보 비강 스프레이(n = 109)냉담 [8][25]재판다른 두 번의 단기 효능 시험에서, 에스케타민은 [21][23][22]위약보다 우수하지 않았다.

단일 양성 유효성 시험에서 플라시보보다 에스케타민을 사용한 MADRS 점수가 4.0점 더 낮아진 것은 "최소한의 개선"에 해당하며 임상적으로 유의미한 [21][23]변화의 임계값 미만이라는 비판을 받아왔다.임상적 [23][21]유의성에 대한 합리적인 임계값으로 시험 조사자들에 의해 최초 최소 6.5점의 차이가 제안되었다.다른 문헌에서 MADRS 감소는 27–28포인트에 해당하는 "매우 개선", 16–17포인트로 "훨씬 개선", 7–[26]9포인트로 "최소한 개선"되는 것으로 해석되었다.또한, 에스케타민의 정신반응적 효과에 의해 야기된 기능적 언블링(unblinding)으로 인해 에스케타민 [21][14][27]그룹의 향상된 플라시보 반응과 관련이 있을 수 있다는 주장이 제기되었다.다시 말해, 이번 연구는 진정한 이중맹검 [21][14]대조실험이 아니었다는 주장이다.해리는 에스케타민(에스케타민 61–75%, 플라시보 5~12%, ~7배 차이)을 투여받은 대다수의 참가자에 의해 부작용으로 경험되었고,[21][23][8] "심각한" 해리는 25%까지 경험되었다.디블라인딩과 기대치 혼돈은 일반적으로 [28][29]정신의학적 징후를 위한 환각제 연구의 문제이다.FDA는 일반적으로 항우울제 승인을 위해 최소 두 개의 양성 단기 효능 연구가 필요하지만, 이 요건은 에스케타민에 대해 완화되었고 대신 [21][23]두 번째 효능 시험을 대신하기 위해 재발 예방 시험이 허용되었다.FDA가 이런 예외를 둔 것으로 알려진 것은 이번이 처음으로 규제 기준을 [23]낮췄다는 지적을 받고 있다.재발 예방 시험(SUSTIN-2)에서 우울증 재발률은 에스케타민이 중단되고 에스케타민으로 처리된 안정적 반응체 및 재발체(송신체 51%, 응답체 70%[8][23][22] 감소)에서 위약으로 대체된 경우보다 에스케타민이 계속되었을 때 유의미하게 낮았다.

주요 우울 장애와 동일성을 가진 사람의 기존 구강 항우울제(n = 177–175)에 에스케타민 비강 스프레이(4주 동안 기준에서 MADRS 총 점수 변화로 측정됨)를 첨가한 단기 항우울제(n = 175–175)와 기존 구강 항우울제(n = 175–175)를 첨가한 플라시보 비강 비강 스프레이두 가지 양성 효능 실험 [8][30]중 하나에서요다른 양성 단기 효능 [8][30]시험에서도 결과는 비슷했다.

에스케타민은 기존의 항우울제에 [8][14][31][30]첨가된 에스케타민 비강 스프레이의 2회 단기(4주) 3상 시험(ASPIRE-1 및 -2)에 기초하여 자살 발상 또는 행동이 공존하는 MDD 치료에 대해 승인되었다.1차 유효성 척도는 첫 번째 에스케타민 [8]투여 후 24시간 후 MADRS 총점수 감소였다.두 실험 모두에서 MADRS 점수는 24시간 [8]플라시보 대비 에스케타민을 투여했을 때 유의미하게 감소했다.기준선에서의 평균 MADRS 점수는 모든 그룹에서 39.4 - 41.3이었고, 24시간에서의 MADRS 감소는 에스케타민의 경우 -15.9와 -16.0, 위약의 경우 -12.0과 -12.2로, 에스케타민과 위약의 평균 차이는 -3.8과 -3.[8]9였다.시험에서 2차 효능 측정치는 첫 번째 [8]에스케타민 투여 후 24시간 후 자살 심각도 임상 글로벌 인상 - 수정판(CGI-SS-r)의 변화였다.CGI-SS-r은 0에서 [14]6 사이의 점수를 가진 단일 항목 척도입니다.에스케타민은 24시간 또는 25일 [8][30][14]후에 위약과 비교하여 당도를 감소시키는데 유의미하게 효과적이지 않았다.24시간 동안 CGI-SS-r 점수는 에스케타민으로 -1.5점, 위약으로 -1.3점씩 변화하여 에스케타민과 위약 사이에 유의하지 않은 평균 차이를 보였다.[14]따라서 우울증과 동일성을 가진 사람들의 우울증 증상을 감소시키는 데는 효과적이지만, 그러한 사람들의 에스케타민의 항살균 효과는 [8][14]입증되지 않았다.

초기 소규모 임상 연구를 기반으로 한 우울증 치료에 대한 케타민과 에스케타민에 대한 기대는 매우 높았으며, 일부 저자들에 의해 "지난 반세기 [32][33][34]동안 정신 의학 분야에서 가장 중요한 진보"라고 묘사된 케타민의 빠르고 표면적으로 강력한 항우울제 효과가 발견되었다.2018년 리뷰에 따르면, 당시 이용 가능한 예비 증거(케타민의 경우 코헨 d = 1.3–1.7, 미다졸람(활성 플라시보)의 경우 코헨 d = 0.8, 코헨의 d= 081)를 바탕으로 우울증 치료에서 기존 항우울제의 위약보다 2배 이상의 항우울 효과 크기를 보였다.항우울제).[32]그러나 연구 규모가 커지고 방법론적으로 [15]엄격해짐에 따라 우울증에 대한 케타민/에스케타민의 효능은 급격히 감소했다.TRD 표시에 대한 에스케타민의 효과는 "중간"[15]으로 설명되며 MDD 치료를 위한 다른 항우울제와 크기가 유사하다.우울증 치료에서 케타민과 에스케타민의 비교 효과는 적절하게 [14]특징지어지지 않았다.2021년 메타분석에서는 케타민이 항우울제 효과 크기(SMD우울증 점수 -1.1 대 -1.2) 측면에서는 에스케타민과 유사하게 효과적이었지만 반응 및 RR완화율 측면에서는 에스케타민보다 더 효과적이었다(= 3.01 대).반응의 경우 RR = 1.38이고 RR = 3.70 vs.RR = 1.47([35][14][36]완화의 경우).그러나 이러한 메타 분석은 주로 다른 연구 설계와 환자 [35][14][36]집단과의 직접적이지 않은 비교 연구를 포함했다.2021년 [37][14][38]5월 현재 케타민과 에스케타민을 직접적으로 비교한 임상시험은 단 한 차례뿐이다.이 연구는 두 [37][14][38]약제 사이의 내성과 정신 자극 효과뿐만 아니라 유사한 항우울제 효과도 보고했다.하지만, 그 연구는 작고 힘이 부족했고, 케타민과 에스케타민의 [37][14][38][35][36]비교적인 항우울제 효과를 더 잘 특징짓기 위해 더 많은 연구가 여전히 필요하다.예비 연구는 케타민의 R(-) 에난티오머인 아르케타민이 독자적인 항우울제 효과를 가지고 있을 수도 있고 라세믹 케타민의 항우울제 효과에 기여할 수도 있다는 것을 시사하지만,[39][40] 이를 확인하기 위해서는 더 많은 연구가 필요하다.

2019년 2월, 전문가들로 구성된 외부 패널은 14 대 2의 표결에서 임상 환경에서 투여되고 사람들이 [41][42]최소 2시간 동안 현장에 머무르는 조건으로 FDA가 TRD용 비강 스프레이 버전을 승인할 것을 권고했다.이 요건의 이유는 [43]시험 참가자들이 직후에 일시적으로 진정, 시각 장애, 언어 장애, 혼란, 저림 및 어지럼증을 경험했기 때문이다.FDA에 의한 TRD에 대한 에스케타민의 승인은 효과와 [42][23][21][24]안전성에 대한 제한적이고 혼합된 증거로 인해 논란이 되었다.2020년 1월,[44] 영국 국립 보건국(NHS)은 에스케타민을 거부하였다.국민건강보험은 우울증 치료제의 효능에 의문을 제기하며 너무 비싸다고 [44]주장했다.이미 에스케타민을 복용한 사람들은 의사가 필요하다고 [44]판단하면 치료를 마칠 수 있었다.

스파바토는 2019년 [45]3월 미국에서 출시되었을 때 연간 32,400달러의 치료비로 데뷔했다.영국 국립보건관리연구소(NICE)와 유사한 의약품의 비용 효과를 평가하는 ICER(Institute for Clinical and Economic Review)는 에스케타민의 급격한 비용과 적당한 효과 때문에 [45]우울증에 대한 권고를 거부하였다.

에스케타민은 2009년 [24][46]올란자핀/플루옥세틴(Symbyax)에 이어 FDA가 TRD를 승인한 두 번째 약물이다.비정형 항정신병 약물 아리피프라졸(Abilify) 및 케티아핀(Serokel)과 같은 다른 약물은 [24]치료에 부분적인 반응을 보이는 사람들의 MDD 보조 치료에 사용하도록 승인되었다.FDA가 TRD에 대한 에스케타민 평가 중 내부적으로 실시한 메타 분석에서 FDA는 얀센이 [24]실시한 3상 단기 유효성 시험을 사용하여 TRD에 대한 에스케타민의 표준화 평균 차이(SMD)가 0.28이라고 보고했다.이는 TRD의 올란자핀/플루옥세틴의 SMD 0.26과 유사하며, MDD의 [24]보조물질로서의 아리피프라졸의 SMD 0.35, 케티아핀의 SMD 0.40보다 낮았다.이 약들은 [24]우울증에 대한 에스케타민의 저렴한 대체제이다.

부작용

우울증에 대한 에스케타민의 가장 일반적인 부작용(발병률 5%)은 해리, 어지럼증, 진정, 메스꺼움, 구토, 현기증, 저림, 불안, 무기력, 혈압 상승, [8]음주감 등이다.에스케타민의 장기 복용은 방광 [8][16]질환과 관련이 있다.

약리학

약역학

에스케타민은 라세미케타민보다 [47]약 두 배 더 강력한 마취제이다.

생쥐에서 아르케타민의 빠른 항우울제 효과가 에스케타민보다 [48]더 크고 더 오래 지속되었다.에스케타민에 대한 아르케타민의 유용성은 다른 [49][50][51]연구원들에 의해 뒷받침되었다.

에스케타민은 아르케타민보다 [52]도파민 전달체를 8배 이상 억제한다.이것은 뇌의 도파민 활동을 증가시킨다.동일한 강도의 효과를 유발하는 용량에서, 에스케타민은 일반적으로 [53][54]환자에 의해 더 유쾌한 것으로 간주된다.환자들은 또한 일반적으로 순수한 에스케타민으로 치료받은 후에 정신 기능을 더 빨리 회복하는데, 이것은 그들의 몸에서 그것이 더 [47][55]빨리 지워진다는 사실의 결과일 수 있다.그러나 이것은 정신 자극적인 [56]부작용이 없는 아르케타민과는 상반된다.

아르케타민과는 달리, 에스케타민은 시그마 수용체에 유의하게 결합하지 않습니다.에스케타민은 전두피질의 포도당 대사를 증가시키는 반면, 아르케타민은 뇌의 포도당 대사를 감소시킨다.이러한 차이는 에스케타민이 일반적으로 더 해리성 또는 환각 유발 효과가 있는 반면 아르케타민은 더 안정적이라는 [55]사실에 책임이 있을 수 있다.하지만, 다른 연구는 라세미케타민과 에스케타민 사이에 환자의 [53]경계 수준에 차이가 없다는 것을 발견했다.라세미케타민이 50%의 [57]에스케타민이라는 사실로 인해 이 발견의 해석은 복잡하다.

약동학

비록 아르케타민이 에스케타민의 [58]제거를 늦추지만, 에스케타민은 아르케타민이나 라세미케타민보다 인체에서 더 빨리 제거된다.

역사

에스케타민은 1997년 독일에서 마취제로 의료용으로 도입되었고, 이후 다른 [4][19]나라에서도 시판되었다.마취 효과와 더불어, 그 약물은 빠르게 작용하는 항우울제라는 특성을 보였으며, 이후 [59][60]그 사용 여부를 조사하였다.에스케타민은 2013년 치료 내성 우울증(TRD)과 2016년 [60][61]자살 상상을 동반하는 주요 우울증 장애(MDD)에 대한 획기적인 지정을 받았다.2017년 11월 미국에서 [59][60]치료제 내성 우울증에 대한 임상 3상을 완료하였다.존슨앤드존슨은 2018년 [62]9월 4일 식품의약국(FDA) 신약신청(NDA) 승인을 신청했다. 신청서는 2019년 2월 12일 FDA 자문위원회에 의해 승인됐으며, 2019년 3월 5일 [18]성인의 우울증 치료를 위한 경구 항우울제와 함께 에스케타민을 승인했다.2020년 8월, 미국 식품의약국(FDA)은 자살 [63]사고의 단기 치료에 대한 적응증을 추가해 승인했다.

1980년대부터, 밀접하게 연관된 케타민은 트립을 유발하는 [64][65]부작용으로 "스페셜 K"라고도 알려진 클럽 약물로 사용되어 왔다.

사회와 문화

이름

에스케타민은 그 [19]약과 그것의 그리고 염산 에스케타민의 총칭입니다.또한 S(+)-케타민, (S)-[19][60]케타민 또는 (–)-케타민((-)[+] 케타민)으로 알려져 있으며, 개발 코드명 JNJ-54135419로도 알려져 있다.

에스케타민은 항우울제로 사용하기 위해 상표명 '스프라바토'로 판매되며,[19] 마취제로 사용하기 위해 상표명 '에스케시아', '케타네스트', '케타네스트S', '케타네스트S', '케타-S' 등으로 판매된다.

유용성

에스케타민은 미국에서는 [18]항우울제로, 유럽 [19]연합에서는 마취제로 판매되고 있다.

법적 상태

에스케타민은 미국의 [8]스케줄 III 통제 물질이다.

레퍼런스

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외부 링크