프로포폴

Propofol
프로포폴
Ball-and-stick model of propofol
임상자료
상호디프리반[1] 외
AHFS/Drugs.com모노그래프
라이센스 데이터
임신
카테고리
  • AU:AU다
의존성
법적 책임		물리적: 매우 낮음(압착)
심리학: 데이터 없음
중독
법적 책임		중등도[2]
경로
행정부.		정맥주사
ATC코드
법적지위
법적지위
약동학적 자료
생체이용률NA
단백질결합95–99%
신진대사간 글루쿠론화
동작개시15~30초[5]
제거 반감기1.5~31시간[5]
조치기간~5~10분[5]
배설간
식별자
  • 2,6-다이이소프로필페놀
    2,6-비스(프로판-2-일)페놀
CAS 번호
펍켐 CID
IUPHAR/BPS
드럭뱅크
켐스파이더
유니아이
케그
ChEBI
쳄블
CompTox 대시보드 (EPA)
ECHA 인포카드100.016.551 Edit this at Wikidata
화학 및 물리 데이터
공식C12H18O
어금니 질량178.275g·mol−1
3D 모델(JSMO)
물에 대한 용해도δG = -4.39kcal/mol
  • CC(C)c1ccc(c1O)C(C)C
  • InChI=1S/C12H18O/c1-8(2)10-6-5-7-11(9(3)4)12(10)13/h5-9,13H,1-4H3
  • 키:OLBCVFGFOZPWHH-UHFFFAOYSA-N checkY
(verify)

프로포폴은[7] 전신 마취 유도 및 유지에 사용되는 정맥 마취 제형의 유효 성분입니다.이것은 화학적으로 2,6-디이소프로필페놀이라고 불립니다.이 제형은 원래 Diprivan이라는 브랜드명으로 승인되었습니다.현재 이 제형의 수많은 일반 제품이 존재합니다.정맥 투여는 무의식을 유도하기 위해 사용되며, 이후에는 약물을 조합하여 마취를 유지할 수 있습니다.대두유와 레시틴을 사용한 멸균 주입식 에멀젼 제형의 일부로 제조되어 흰색 유백색을 부여합니다.[8]

프로포폴 유도 마취에서 회복되는 속도는 일반적으로 빠르고 다른 마취제에 비해 부작용[9](예: 졸음, 메스꺼움, 구토) 빈도가 적습니다.프로포폴은 마취가 필요한 진단 절차 전에, 난치성 간질의 관리에, 그리고 수술 전 및 수술 중에 마취 유도 및/또는 유지에 사용될 수 있습니다.볼루스나 수액, 또는 둘의 일부 조합으로 투여할 수 있습니다.

1973년 존 B에 의해 처음 합성되었습니다. 임페리얼 케미컬 인더스트리(ICI, 현재 아스트라제네카)[10]에서 근무하는 영국 수의학 마취과 의사 글렌.1986년 프로포폴은 영국과 뉴질랜드에서 지질 에멀젼으로 치료용으로 도입되었습니다.프로포폴(Diprivan)은 1989년 10월 FDA 승인을 받았습니다.그것은 세계보건기구의 필수 의약품 목록에 올라있습니다.[11]

사용하다

마취

전신 마취를 유도하기 위한 프로포폴 사용은 현재(2023년) 거의 독점적으로 마취과 의사들이 선택한 약물로, 다른 약제들을 대체했습니다.[12]

TCI(target controlled infusion)라고 하는 프로세스에서 수동으로 프로그래밍된 주입 펌프 또는 컴퓨터로 제어되는 주입 펌프를 사용하여 총 정맥 마취라고 하는 마취 유지 기술의 일부로 투여되는 경우가 많습니다.[13]

또한 프로포폴은 중환자실 환자와 같이 기계적 인공호흡을 받고 있지만 수술을 받지 않은 사람들을 진정시키는 데 사용됩니다.[14]위중한 환자의 경우 프로포폴이 로라제팜보다 효과적이고 전반적인 비용 면에서 우수합니다.[15]프로포폴은 ICU 체류 기간이 짧아지기 때문에 비슷한 용도의 약물에 비해 상대적으로 저렴합니다.[15]프로포폴이 더 효과적이라고 생각되는 이유 중 하나는 (로라제팜보다 긴 반감기를 가지고 있지만) 연구 결과 미다졸람과 로라제팜과 같은 벤조디아제핀이 위독한 환자들에게 축적되어 진정 작용을 연장시키는 경향이 있다는 것이 밝혀졌기 때문입니다.[15]

프로포폴은 또한 중환자실 환경에서 중환자실에서 수면 보조제로 제안되었지만, 중환자실에서 수면의 정신적, 신체적 측면을 복제하는 데 있어 이 약의 효과는 명확하지 않습니다.[14]

프로포폴은 주변 링거나 중심선을 통해 투여할 수 있습니다.프로포폴은 삽관 및 진정제를 투여하는 사람들에게서 펜타닐(통증 완화용)과 종종 짝을 짓습니다.[16]두 약물은 링거 혼합물 형태로 분자적으로 양립할 수 있습니다.[16]

프로포폴은 후두경련을 완화하기 위해 마취 심화에도 사용됩니다.단독으로 사용하거나 석시닐콜린을 사용할 수 있습니다.이것의 사용은 마비의 필요성과 어떤 경우에는 숙시닐콜린의 잠재적인 부작용을 피할 수 있습니다.[17]

일상적인 절차적 진정

프로포폴은 위장 내시경 시술(대장내시경 등)에 안전하고 효과적입니다.이러한 설정에서 사용하면 midazolam에 비해 회복 속도가 빠릅니다.[18]오피오이드나 벤조디아제핀과 결합할 수도 있습니다.[19][20][21]프로포폴은 유도 및 회복 시간이 빠르기 때문에 MRI 시술을 받는 유아와 어린이의 진정에도 널리 사용됩니다.[22]부작용을 최소화한 케타민과 병용하는 경우도 많습니다.[23]

코로나19

2021년 3월 미국 식품의약국(FDA)은 중환자실 ICU 환경에서 기계적 환기가 필요한 16세 이상 코로나19 의심 또는 확진자를 대상으로 프로포폴 ‐ 리퓨로 1%에 대한 긴급사용승인(EUA)을 발령했습니다.이러한 공중 보건 비상 상황에서 의료 기관이 프레제니우스 프로포벤 2% 에멀젼 또는 프로포폴-리퓨로 1%를 코로나19 의심 환자 또는 확진 환자에게만 사용하도록 제한하는 것은 불가능합니다. 따라서 이러한 허가는 이러한 환자에게 사용을 제한하지 않습니다.[27]

간질성 상태

간질 상태는 항경련제가 필요한 5분 이상 지속되는 발작 활동으로 정의될 수 있습니다.여러 지침에서는 난치성 간질의 치료를 위해 프로포폴의 사용을 권장합니다.[28]

기타용도

캐나다의 보조 사망

캐나다에서는 프로포폴을 치사량으로 투여하여 깊은 혼수상태와 사망을 신속하게 유도하지만, 로쿠로늄은 환자가 초기 프로포폴 과다복용으로 사망한 경우에도 항상 사망을 보장하는 마비제로 투여됩니다.

의사당 처벌

이 에이전트를 사용하여 실행된 개인은 없지만 이 화합물을 실행 프로토콜의 일부로 사용하는 것이 고려되었습니다.이것은 주로 유럽의 제조업체와 정부가 이러한 용도로 이 화합물을 수출하는 것을 금지했기 때문입니다.[30][31]

레크리에이션용

자가 투여를 통한 약물의 오락적 사용은 보고되었으나[32][33], 그 효능과 안전한 사용을 위해 필요한 모니터링 수준 때문에 상대적으로 드물었습니다.결정적으로, 가파른 용량 반응 곡선은 프로포폴의 레크리에이션 사용을 매우 위험하게 만들고, 자가 투여로 인한 사망이 계속 보고되고 있습니다.[34][35]오락적 사용을 통해 추구되는 단기적인 효과에는 가벼운 행복감, 환각, 억제 해제 등이 포함됩니다.[36][37]

약물에 접근할 수 있는 마취과 의사와 같은 의료진 사이에서 약물의 오락적 사용이 설명되었습니다.[38][39]보도에 따르면, 이는 사용법이 일반적으로 잘 휴식된 느낌을 주기 때문에 짧은 휴식 기간을 가진 마취과 의사들 사이에서 더 흔하다고 합니다.[40]장기간 사용하면 중독이 되는 것으로 보고되었습니다.[38][41]

2009년 8월 로스앤젤레스 카운티 검시관이 음악가 마이클 잭슨이 2009년 6월 25일 프로포폴과 벤조디아제핀계 약물인 로라제팜, 미다졸람, 디아제팜의 혼합물로 사망했다고 결론을 내리면서 프로포폴의 허가 외 사용 위험에 대한 관심이 증가했습니다.[42][43][44][45]2009년 7월 22일 텍사스주 해리스 카운티 지방 법원이 봉인하지 않은 수색 영장 진술서에 따르면 잭슨의 주치의 콘래드 머레이는 잭슨이 사망하기 직전 리도카인으로 희석된 프로포폴 25mg을 투여했습니다.[43][44][46]

제조업

상업적인 멸균 유화 제형으로서의 프로포폴은 제조하기 어려운 것으로 간주됩니다.[47][48][49]

처음에는 사람이 사용할 수 있도록 크레모포(Cremophor)에서 조제되었지만, 이 원래의 조제는 허용할 수 없는 수의 아나필락시스(anophylactic) 사건에 연루되었습니다.그것은 결국 대두유에 1% 에멀젼으로 제조되었습니다.[50]멸균 에멀젼은 복잡한 제형을 나타내며, 안정성은 마이셀 크기 및 분포와 같은 많은 요소의 상호작용에 따라 달라집니다.[51]

부작용

프로포폴의 가장 일반적인 부작용 중 하나는 주사할 때의 통증, 특히 더 작은 정맥에서 통증입니다.이 통증은 감각 신경에서 발견되는 [54]통증 수용체인 TRPA1의 활성화로 발생하며 리도카인으로 전처리를 하면 완화될 수 있습니다.[55]큰 정맥에 느린 속도로 주입하면 통증이 줄어듭니다.환자들은 프로포폴에 대한 반응에 상당한 변동성을 보이며, 때때로 소량의 투여로 깊은 진정작용을 보입니다.

추가적인 부작용으로는 혈관 확장과 관련된 저혈압, 유도 용량에 따른 일시적 무호흡, 뇌혈관 효과 등이 있습니다.프로포폴은 많은 정맥 마취제에 비해 혈류역학적 효과가 더 뚜렷합니다.[56]혈압이 30% 이상 떨어졌다는 보고는 적어도 부분적으로 교감 신경 활동의 억제에 의한 것으로 생각됩니다.[57]이 효과는 프로포폴 투여 용량 및 투여 속도와 관련이 있습니다.그것은 또한 오피오이드 진통제에 의해 강화될 수도 있습니다.[58]

프로포폴은 또한 직접적인 혈관 확장을 통해 전신 혈관 저항, 심근 혈류 및 산소 소비를 감소시킬 수 있습니다.[59]소변의 녹색 변색을 일으킬 수 있다는 보고도 있습니다.[60]

프로포폴이 성인 ICU 환경에서 널리 사용되고 있지만, 약물 치료와 관련된 부작용은 아이들에게 더 우려되는 것 같습니다.1990년대에 프로포폴 투여와 관련된 ICU의 어린이 사망 사례가 다수 보고되면서 FDA는 경고를 발표했습니다.[61]

호흡 억제제로서, 프로포폴은 자주 무호흡증을 발생시킵니다.무호흡의 지속성은 처방전, 투여 용량, 투여 속도 등의 요인에 따라 달라질 수 있으며 때로는 60초 이상 지속될 수도 있습니다.[62]프로포폴은 중심 흡기 구동의 저하로 인해 호흡수, 미세 부피, 조석 부피, 평균 흡기 유량 및 기능 잔류 용량이 크게 감소할 수 있습니다.[56]

프로포폴 투여는 또한 뇌 혈류 감소, 뇌 대사 산소 소모 감소, 두개내 압력 감소를 초래합니다.[63]또한 정상적인 안압을 가진 환자의 경우 프로포폴이 안압을 50%까지 감소시킬 수 있습니다.[64]

더 심각하지만 드문 부작용은 디스토니아입니다.[65]다른 정맥 최면제와 마찬가지로 가벼운 근클론 동작은 일반적입니다.프로포폴은 포르피리아에 사용하기에 안전한 것으로 보이며 악성 과열증을 유발하는 것으로 알려져 있지 않습니다.[citation needed]

프로포폴은 또한 일부 개인들에게 소아마비를 유발하는 것으로 보고되어 있으며,[66][67] REM 수면 단계를 억제하고 일부 환자들의 좋지 않은 수면의 질을 악화시키는 것으로 관찰되어 왔습니다.[68]

드문 부작용은 다음과 같습니다.[69]

  • 불안.
  • 시력의 변화
  • 흐린 오줌
  • 피를 토해내는 기침
  • 섬망이나 환각
  • 배뇨 곤란
  • 삼키기 곤란
  • 건조한 눈, 입, 코 또는 목구멍

다른 일반 마취제와 마찬가지로 프로포폴은 적절한 훈련을 받은 직원과 모니터링 시설이 있는 경우에만 투여해야 하며, 기도 관리, 산소 보충, 인공 호흡 및 심혈관 소생술도 제공해야 합니다.[70]

프로포폴의 제형(레시틴 및 대두유 사용)으로 인해 세균 오염이 발생하기 쉬우므로, 세균 억제제 벤질 알코올이 있음에도 불구하고 결과적으로 일부 병원 시설에서는 12시간 후에 IV 튜빙을 교체해야 합니다.이것은 미생물의 성장과 잠재적인 감염에 대한 예방책입니다.[71]

프로포폴 주입 증후군

주요 기사 : 프로포폴 주입 증후군

드물지만 심각한 부작용은 프로포폴 주입 증후군입니다.이러한 잠재적으로 치명적인 대사 장애는 때때로 카테콜아민 및/또는 코르티코스테로이드와 함께 고용량 프로포폴을 장기간 주입한 후 위독한 환자에게 보고되었습니다.[72]

상호작용

벤조디아제핀을 포함한 다른 호흡 억제제와 함께 투여하면 프로포폴의 호흡 효과가 증가합니다.[73]

약리학

약력학

프로포폴은 GABAA 수용체 활성의 잠재성을 통해 그리고 따라서 GABAA 수용체 양성 알로스테릭 조절제로 작용하여 채널 폐쇄 시간을 늦추는 [74][75][76]여러 작용 메커니즘을 갖는 것으로 제안되었습니다.고용량일 때 프로포폴은 GABA가 없을 때 GABAA 수용체 작용제로 작용하여 GABAA 수용체를 활성화시킬 수 있습니다.[77][78][79]프로포폴 유사체는 나트륨 채널 차단제 역할도 하는 것으로 나타났습니다.[80][81]엔도칸나비노이드가 수면, 통증 처리 및 배출의 생리학적 조절에도 중요한 역할을 하기 때문에 엔도칸나비노이드 시스템이 프로포폴의 마취 작용과 고유 특성에 크게 기여할 수 있다는 연구 결과도 있습니다.[82][83]프로포폴로 전신마취를 받는 환자들을 대상으로 한 뇌파 연구는 그것이 뇌의 정보 통합 능력을 현저하게 감소시킨다는 것을 발견했습니다.[84]

프로포폴은 엔도카나비노이드 아난다마이드(AEA)를 대사하는 효소인 지방산 아미드 하이드로레이스의 억제제입니다.프로포폴에 의한 엔도칸나비노이드 시스템의 활성화는 아마도 AEA 이화작용의 억제를 통해 AEA의 전뇌 내용물의 상당한 증가를 발생시켜 CB1 수용체 활성화를 통한 프로포폴의 진정 특성에 기여합니다.[85]이것은 프로포폴의 정신 모방적이고 항구토적인 특성을 설명할 수 있습니다.반면, 휘발성 마취제를 투여한 후에는 수술 후 메스꺼움과 구토의 발생률이 높으며, 이는 유도 후 최대 40분까지 지속될 수 있는 AEA의 전뇌 함량의 현저한 감소에 기여합니다.[83]

약동학

Large vial filled with milky white fluid
산도즈가 호주에서 판매하는 프로포폴 1% 에멀젼 20ml 앰플

프로포폴은 생체 내에서 단백질이 강하게 결합되어 있고 간에서 결합에 의해 대사됩니다.[86]프로포폴 제거 반감기는 2시간에서 24시간 사이로 추정됩니다.그러나 프로포폴이 말초 조직에 빠르게 분포하기 때문에 임상 효과의 지속 기간은 훨씬 짧습니다.IV 진정제에 사용될 경우, 프로포폴 1회 투여량은 일반적으로 몇 분 이내에 사라집니다.15~30초 안에 발병이 빠릅니다.[5]프로포폴은 다재다능합니다. 약물은 전신 마취뿐만 아니라 단기간 또는 장기간 진정시킬 수 있습니다.그것의 사용은 오피오이드 약물에서 종종 볼 수 있는 것처럼 메스꺼움과 관련이 없습니다.이러한 빠른 발병과 회복의 특징과 그의 앰네스티 효과는[87] 진정과 마취를 위한 광범위한 사용으로 이어졌습니다.

역사

존 B. 임페리얼 케미컬 인더스트리(ICI)의 수의사이자 연구원인 글렌은 프로포폴을 개발하는 데 13년을 보냈고, 이 노력으로 2018년 라스커상 임상 연구 부문을 수상했습니다.

원래 ICI 35868로 개발된 프로포폴은 일련의 오르토알킬화 페놀의 마취 효능 및 약동학적 프로파일에 대한 광범위한 평가 및 구조-활성 관계 연구를 거쳐 선택되었습니다.[88]

1973년 약물 후보 물질로 처음 확인된 프로포폴은 1977년 크레모포어 EL에 용해된 형태를 사용하여 임상 시험에 들어갔습니다.[89]그러나, 크레모포에 대한 과민 반응으로 인해, 이 제형은 시장에서 철수되었고, 그 후 물에 있는 소야 오일과 프로포폴 혼합물의 에멀젼으로 재구성되었습니다.유화 제형은 1986년 ICI(약학 부문이 나중에 아스트라제네카의 구성 요소가 됨)에 의해 디프리반(Diprivan)이라는 브랜드로 다시 출시되었습니다.제제는 프로포폴 1%, 대두유 10%, 정제란 인지질 1.2%를 유화제로 함유하고, 글리세롤 2.25%를 강약조절제로 함유하고, 수산화나트륨을 함유하여 pH를 조절하는 것을 특징으로 하는 조성물.디프리반은 일반적인 화학 작용제인 EDTA를 함유하고 있으며, 이는 단독으로 (일부 박테리아에 대해 박테리아로) 작용하며 다른 항균 작용제와 시너지 효과를 냅니다.더 새로운 일반적인 제제는 항산화제로서 나트륨 대사황산염과 항균제로서 벤질 알코올을 포함합니다.프로포폴 에멀젼은 유화 미셀 제형에서 나오는 빛의 산란으로 인해 불투명한 흰색 유체입니다.

개발물

수용성 프로드럭 형태인 포스프로포폴이 개발되어 양성 반응을 보였습니다.포스프로포폴은 알칼라인 포스파타아제 효소에 의해 빠르게 분해되어 프로포폴을 형성합니다.Lusedra로 시판되는 이 제형은 기존 형태의 약물에서 종종 발생하는 주사 부위의 통증을 유발하지 않을 수 있습니다.미국 식품의약국은 2008년 이 제품을 승인했습니다.[90]

2012년에 아조벤젠 유닛의 통합으로 GABAA 수용체의 광 제어를 가능하게 하는 광 전환형 프로포폴(AP2)이 개발되었습니다.[91]2013년, 디아지린 유도체를 이용한 포토라벨링에 의해 포유동물 GABAA 수용체 상의 프로포폴 결합 부위가 확인되었습니다.[92]또한, 시노비아에 존재하는 히알루로난 중합체는 프로포폴에 의한 자유-라디칼 해중합으로부터 보호될 수 있음을 보여주었습니다.[93]

시프로폴은 프로포폴보다 4-6배 더 강력한 프로포폴의 또 다른 유도체입니다.현재 3상 시험이 진행 중인 시프로폴은 프로포폴에 비해 주사 부위 통증 및 호흡 저하 발생률이 낮은 것으로 보입니다.[94]

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외부 링크

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