라파티니브

Lapatinib
apatinib과 혼동하지 마십시오.
라파티니브
Lapatinib.svg
임상 데이터
상호Tykerb, Tyverb, 기타
AHFS/Drugs.com모노그래프
Medline Plusa607055
라이선스 데이터
임신
카테고리
  • AU: C
루트
행정부.		입으로 (태블릿)
ATC 코드
법적 상태
법적 상태
  • AU: S4 (처방만)
  • CA: ℞만
  • UK: POM (처방만)
  • 다음과 같습니다US. §만의
  • 일반 : ( (처방만)
약동학 데이터
바이오 어베이러빌리티가변, 식품에 따라 증가
단백질 결합99 % 이상
대사간, 대부분 CYP3A 매개(약 2C19 및 2C8 관련)
반감기 제거24시간(복용량), 14.2시간(1회 용량)
배설물대부분 대변
식별자
  • N-[3-클로로-4-[(3-플루오로페닐)메톡시]페닐]-6-
    [5γ(2-메틸술포닐에틸아미노)메틸]-2-아크릴]
    키나졸린-4-아민
CAS 번호
PubChem CID
IUPHAR/BPS
드러그뱅크
켐스파이더
유니
케그
체비
첸블
PDB배위자
CompTox 대시보드 (EPA )
화학 및 물리 데이터
공식C29H26클론FN4O4S
몰 질량581.06 g/120−1
3D 모델(JSmol)
  • CS(=O)(=O)CCNCc1ccc(o1)c2ccc3c(c2)c(ncn3)Nc4cc(c(c4)Cl)OCC5ccc(c5)f
  • InChI=1S/C29H26ClFN4O4S/c1-40(36,37)12-11-32-16-23-7-10-27(39-23)20-5-26-24(14-20)29(34-18-33-26)35-226-22-22-28(28)
  • 키: BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N checkY
☒NcheckY (이게 뭐죠?) (표준)

라파티닙(INN)은 유방암 및 기타 고형 종양에 [1]대해 경구 활성 약물이다.HER2/neu 및 표피성장인자수용체([2]EGFR) 경로를 방해하는 이중 티로신 키나제 억제제이다.HER2 양성 유방암 병용요법에 사용된다.종양이 HER2(ErbB2)[3]를 과도하게 발현하는 진행성 또는 전이성 유방암 환자의 치료에 사용된다.

상황

2007년 3월 13일, 미국 식품의약국(FDA)은 이미 카페시타빈(Xeloda)[2][3]을 사용하는 유방암 환자에 대한 복합 치료에서 라파티닙을 승인했습니다.2010년 1월, Tykerb는 HER2 [3]수용체를 과도하게 발현하는 호르몬 수용체 양성 전이성 유방암을 가진 폐경 후 여성의 치료에 대한 신속한 승인을 받았다.

제약회사 글락소스미스클라인(GSK)은 이 약을 타이커브(대부분 미국)와 타이버(대부분 유럽 및 러시아)[4]라는 상표로 판매한다.이 약은 현재 미국,[2][4] 호주,[2] [2]바레인, 쿠웨이트,[2] 베네수엘라,[2] 브라질,[5] 뉴질랜드,[5] 한국,[5] 스위스,[4] 일본, 요르단, 유럽연합, 레바논, 인도,[4] 파키스탄에서 판매 및 임상 사용을 승인받았다.

2013년 8월 2일 인도 지적재산권심판위원회는 Glaxo의 [6]Tykerb에 대한 특허를 파기함과 동시에 Lapatinib에 대해 부여된 원래 특허를 유지했습니다.

약물인 라파티닙 디토실레이트는 자연적으로 유도되거나 영감을 받은 기질인 S/NM(천연물의 경쟁 억제를 나타내는 합성 화합물)로 분류된다.

동작 모드

생화학

라파티닙은 EGFR(상피성장인자 수용체)과 HER2/neu(인간 EGFR 타입 [8]2)의 2개의 종양유전자와 관련된 티로신인산화효소 활성을 억제한다.HER2/neu의 과잉 발현이 여성의 [2]특정 유형의 고위험 유방암의 원인이 될 수 있다.

라파티닙은 소라페닙과 마찬가지로 유방암 줄기세포를 [9]감소시키는 단백질 키나제 억제제이다.

라파티니브는 EGFR/HER2 단백질 키나제 도메인의 ATP 결합 포켓에 결합함으로써 수용체 신호 과정을 억제하고, 신호 메커니즘의 자가인산화 및 후속 활성화를 방지한다(Receptor tyrosine kinase#Signal [10]transduction 참조).

임상 응용 프로그램

유방암

라파티닙은 치료-나베, ER+/EGFR+/HER2+ 유방암 환자 및 HER2 양성 진행 유방암 환자(안트라사이클린, 택산 유래 약물 또는 트라스토마브(Herceptin) 등 다른 화학요법 약물 치료 후 진행된 HER2 양성 진행 유방암 환자)에서 여성 유방암 치료제로 사용된다.

이전에 이들 약제(안트라사이클린, 택산 및 트라스트주맙)로 치료된 여성 유방암에 대한 GSK 지원 무작위 임상시험에서는 카페시타빈만을 사용하는 요법에 비해 라파티니브를 카페시타빈과 함께 투여하면 암 증식 시간이 지연되는 것으로 나타났다.이 연구는 또한 질병 진행 위험이 51% 감소했으며, 복합 요법은 [11]독성 부작용의 증가와 관련이 없다고 보고했다.이 연구의 결과는 라파티닙에 대한 다소 복잡하고 구체적인 초기 징후를 나타냈다. 즉, 안트라사이클린, 택산 및 트라스트주맙을 사용한 이전 화학 치료 후 암이 진행된 여성의 HER2 양성 유방암에 대한 카페시타빈과 함께만 사용된다.

초기 임상시험은 HER2 과다발현 유방암 [12]치료에 고용량 간헐적 라파티닙이 관리 가능한 독성과 함께 더 나은 유효성을 가질 수 있음을 시사했다.

부작용

많은 소분자 티로신인산화효소 억제제처럼 라파티닙은 잘 내성이 있는 것으로 간주된다.보고된 가장 흔한 부작용은 설사, 피로, 메스꺼움, [2][13]발진이다.주목할 것은 라파티닙 관련 발진이 개선된 결과와 [14]관련이 있다는 것이다.임상 연구에서 간 효소가 상승한 것으로 보고되었다.QT 연장은 lapatinib ditosylate의 사용으로 관찰되었지만 비틀림 데 포인트에 대한 보고는 없다.저칼라혈증, 저자석혈증, 선천성 장기 QT 증후군 환자 또는 QT 연장을 유발하는 것으로 알려진 약물의 동시 투여 환자에게 주의할 것을 권고한다.카페시타빈과 조합하여 좌심실 기능이 가역적으로 저하되는 경우가 흔하다(2%)[15]

위암 검사 진행 중

2013년 진행된 HER2 양성 위암에 대한 화학요법과 함께 라파티닙을 평가하도록 설계된 3단계 연구는 화학요법만으로는 전체 생존(OS) 개선의 주요 종점을 충족하지 못했다.시험에서는 새로운 안전 신호를 발견하지 못했지만, 라파티닙과 화학요법 그룹 환자의 중앙 OS는 12.2개월이었고 플라시보+화학요법 환자는 10.5개월이었다.무작위 이중맹검 연구의 2차 종말점은 무진행 생존(PFS), 응답률 및 응답 기간이었다.조사결합 화학요법 그룹에서 중간 PFS는 6개월, 응답률은 53%였으며 응답기간은 7.3개월로 조사결합 화학요법 그룹에서만 환자의 평균 PFS는 5.4개월, 응답률은 39%, 응답기간은 5.6개월이었다.조사 조합 화학 요법 그룹의 환자 중 2% 이상에서 보고된 심각한 부작용(SAE)은 설사, 구토, 빈혈, 탈수 및 메스꺼움이었으며, 구토는 화학 요법 [16]그룹에서 가장 흔한 SAE였다.

레퍼런스

  1. ^ Burris HA (2004). "Dual kinase inhibition in the treatment of breast cancer: initial experience with the EGFR/ErbB-2 inhibitor lapatinib". Oncologist. 9 Suppl 3: 10–5. doi:10.1634/theoncologist.9-suppl_3-10. PMID 15163842.
  2. ^ a b c d e f g h i Higa GM, Abraham J (September 2007). "Lapatinib in the treatment of breast cancer" (log in required). Expert Review of Anticancer Therapy. 7 (9): 1183–92. doi:10.1586/14737140.7.9.1183. PMID 17892419. S2CID 36837880.
  3. ^ a b c Pazdur, Richard (14 January 2011). "FDA Approval for Lapatinib Ditosylate". Women's Health. Cancer.gov. 6 (2): 173. doi:10.2217/whe.10.11. PMID 20187722.
  4. ^ a b c d "GlaxoSmithKline receives marketing authorisation in the EU for Tyverb (lapatinib), the first oral targeted therapy for ErbB2-positive breast cancer" (Press release). GlaxoSmithKline. 2008-06-12. Archived from the original on 2008-06-15. Retrieved 2008-06-21.
  5. ^ a b c "GlaxoSmithKline Reports Positive New Data On Tykerb (lapatinib) At The 2007 American Society Of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting" (Press release). Medical News Today. June 4, 2007. 2008년 12월 2일 취득.
  6. ^ Kulkarni, Kaustubh (2 August 2013). "India revokes GSK cancer drug patent in latest Big Pharma blow". Reuters. Mumbai, India. Retrieved 2 August 2013.
  7. ^ (Gordon M. Cragg, Paul G. Grothaus 및 David J. Newman, 천연물이 새로운 항암제 개발에 미치는 영향, 화학).개정 2009, 109, 3012–3043)
  8. ^ Wood ER, Truesdale AT, McDonald OB, Yuan D, Hassell A, Dickerson SH, Ellis B, Pennisi C, et al. (2004). "A unique structure for epidermal growth factor receptor bound to GW572016 (Lapatinib): relationships among protein conformation, inhibitor off-rate, and receptor activity in tumor cells". Cancer Research. 64 (18): 6652–9. doi:10.1158/0008-5472.CAN-04-1168. PMID 15374980.
  9. ^ Angel Rodriguez (April 2008). New type of drug shrinks primary breast cancer tumors significantly in just six weeks; research provides leads to a new target in cancer treatment – the cancer stem cell. Archived from the original on 2008-11-26.
  10. ^ Nelson MH, Dolder CR (February 2006). "Lapatinib: a novel dual tyrosine kinase inhibitor with activity in solid tumors". Ann Pharmacother. 40 (2): 261–9. doi:10.1345/aph.1G387. PMID 16418322. S2CID 21622641.
  11. ^ Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al. (December 2006). "Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer". N. Engl. J. Med. 355 (26): 2733–43. doi:10.1056/NEJMoa064320. PMID 17192538.
  12. ^ Chien AJ, Munster PN, Melisko ME, Rugo HS, Park JW, Goga A, Auerback G, Khanafshar E, Ordovas K, Koch K, Moasser MM (May 2014). "Phase I dose-escalation study of 5-day intermittent oral Lapatinib therapy in patients with human epidermal growth factor receptor 2-overexpressing breast cancer". Journal of Clinical Oncology. 32 (14): 1472–79. doi:10.1200/JCO.2013.52.1161. PMC 4017711. PMID 24711549.
  13. ^ Burris HA, Hurwitz HI, Dees EC, et al. (August 2005). "Phase I safety, pharmacokinetics, and clinical activity study of lapatinib (GW572016), a reversible dual inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinases, in heavily pretreated patients with metastatic carcinomas". J. Clin. Oncol. 23 (23): 5305–13. doi:10.1200/JCO.2005.16.584. PMID 15955900.
  14. ^ Sonnenblick A 등ALTTO 단계 III 무작위 시험에서 Lapatinib 관련 발진 및 유방암 결과.J Natl Cancer Inst. 2016년 4월
  15. ^ NCI 암 치료제 정보.Lapatinib Ditosylate에 대한 FDA 승인(Tykerb®).2014년 1월 27일 취득.
  16. ^ "Tykerb/Tyverb 3단계 위암 연구가 주요 끝점을 충족하지 못함" 웨이백 머신에 2015-01-10 보관됨

외부 링크