Nav1.7

Nav1.7
SCN9A
PDB 1byy EBI.jpg
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스SCN9A, ETHA, FEB3B, GEFSP7, HSAN2D, NE-NA, NENA, NENA, Nav1.7, PN1, SFNP, 나트륨 전압 게이트 채널 알파 서브 유닛 9
외부 IDOMIM: 603415 MGI: 107636 HomoloGene: 2237 GeneCard: SCN9A
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

6335

20274

앙상블

ENSG00000169432

ENSMUSG000075316

유니프로트

문제 15858

Q62205

RefSeq(mRNA)

NM_002977
NM_001365536

NM_001290674
NM_001290675
NM_018852

RefSeq(단백질)

NP_002968
NP_001352465

NP_001277603
NP_001277604

장소(UCSC)Chr 2: 166.2 ~166.38 MbChr 2: 66.31 ~66.47 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

Na1v.7은 인간의 나트륨 이온 채널로 SCN9A [5][6][7]유전자에 의해 암호화된다.그것은 보통 두 가지 유형의 뉴런에서 높은 수준으로 발현됩니다: 자율신경계의 [8][9]일부인 등근신경절의 침윤신경절과 삼차신경절과 교감신경절 뉴런입니다.

기능.

Na1v.7은 전압 게이트 나트륨 채널이며 활동 전위의 생성과 전도에 중요한 역할을 하므로 대부분의 흥분성 셀에 의한 전기적 시그널링에 중요하다.Na1v.7은 통증 감지 신경의 말단, 즉 충동이 시작되는 부위에 가까운 곳에 존재한다.노크셉터 신경 말단의 자극은 신경막을 가로지르는 전압의 작은 변화인 "발생기 전위"를 생성한다.Na1v.7 채널은 이러한 막 탈분극을 증폭시키고 막 전위차가 특정 임계값에 도달하면 뉴런이 발화합니다.감각뉴런에서 복수의 전압의존성 나트륨 전류는 전압의존성 및 전압게이트 나트륨 채널 블로커 테트로도톡신에 대한 감도에 의해 구별할 수 있다.Na1v.7 채널은 테트로도톡신 [10]수준에 민감한 빠르게 활성화 및 비활성화 전류를 생성합니다.Na1v.7은 신경 전기 발생의 초기 단계에서 중요하다.Na1v.7 활성은 채널이 약간이라도 [11]탈분극될 때 비활성 상태로 천천히 이행하는 것으로 구성된다.이 속성을 통해 이러한 채널은 소량 또는 서서히 진행 중인 탈분극에도 활성화에 사용할 수 있습니다.노크셉터 신경 말단의 자극은 신경막을 [11]가로지르는 전압의 작은 변화인 "발생기 전위"를 생성한다.이것은 활동 [12]전위의 탈분극 단계를 담당하는 대부분의 막 통과 전류를 생성하는 더 탈분극된 활성화 임계값을 가진 Na1.8을 자극하는v 전압으로 뉴런을 이끈다.

셀 베이스 어세이

Na1v.7 등의 헤테로머 이온채널은 모공형성 서브유닛 및 부속 서브유닛을 포함한 복수의 서브유닛을 포함한다.여러 개의 서브유닛을 구성하는 실험실 세포를 만드는 것은 어렵다.형광신호프로브와 흐름세포측정법은 적어도 2개의 부속 서브유닛을 [13]포함한 헤테로멀티메트릭 Na1v.7을 구성하는 실험실 세포를 만들기 위해 사용되어 왔다.

임상적 의의

동물 연구

Na1.7의 중요한v 역할은 원래 Cre-Lox 재조합 조직 특이 녹아웃 마우스를 사용하여 나타났다.이러한 트랜스제닉 마우스는 특히v Na1.8 양성 노시셉터에서 Na1.7이 결핍되어v 있으며, 특히 급성 기계적 및 염증성 통증 분석에 대한 행동 반응이 감소하였다.동시에, 급성 열 및 신경성 통증 분석에 대한 행동 반응은 [14]그대로 유지되었다.단, Na1v.7의 발현은 Na1.8 양성 DRG 뉴런에v 제한되지 않는다.모든 DRG 신경세포와 모든 교감 신경세포에서 Na1.7이 결핍된v Na1.7과 모든 DRG 신경세포 및 모든 교감 신경세포에서 Na1.7이 결핍된v 다른 두 형질 특이 말초 [15]신경세포의 행동 반응을 검사하는 추가 연구는 뚜렷한 양식 특이적 신경세포 세트를 밝혀냈다.따라서 Na1.8 양성 DRG 뉴런에서v 발현되는 Na1v.7은 급성 기계적 및 염증성 통증 측정에 대한 정상적인 반응에 매우 중요하다.Na1v.8에서 발현되는 Na1v.7 음성 DRG 뉴런은 급성 열통 측정에 대한 정상적인 반응에 매우 중요하다.마지막으로, 교감 신경 세포에서 발현되는 Nav1.7은 신경성 통증 측정에 대한 정상적인 행동 반응에 매우 중요하다.

원발성 적혈구통

Na1v.7의 돌연변이는 상염색체 우성 유전 질환인 원발성 적혈구통(PE)을 일으킬 수 있으며, 발, 다리, 때로는 손의 대칭 화상통 발작 또는 발작, 환부의 피부온도 상승 및 사지의 홍조를 특징으로 한다.돌연변이는 과도한 채널 활동을 유발하며, 이는 Na1.7이 인간의v 통증 신호에 이득을 설정한다는 것을 암시한다.SCN9A 유전자의 미센스 돌연변이는 Na1v.7 채널의 모공 형성 α 서브유닛의 보존 잔기에 영향을 미치는 것으로 관찰되었다.여러 연구에서 다족에서 SCN9A 돌연변이가 홍반을 일으키는 것으로 [16][17]밝혀졌다.관찰된 모든 적혈구 근육통 돌연변이는 Na1v.7 단백질의 중요하고 보존성이 높은 아미노산 잔기를 변화시키는 미센스 돌연변이이다.PE를 일으키는 돌연변이의 대부분은 Na1v.7 채널의 세포질 연결체에 위치하지만, 일부 돌연변이는 채널의 막 통과 도메인에 존재한다.PE 돌연변이는 채널 활성화의 전압 의존성에 과분극 변화를 일으켜 정상적인 탈분극보다 작은 채널로 활성화되도록 하여 Na1v.7의 활성을 향상시킵니다.또한 대부분의 PE 돌연변이는 비활성화를 느리게 하므로 활성화되면 채널을 더 오래 열어 둡니다.[18]또한, 느린 탈분극 자극에 반응하여, 대부분의 돌연변이 채널은 정상보다 더 큰 나트륨 전류를 생성합니다.활성화 및 비활성화에서 이러한 각각의 변화는 이러한 돌연변이 채널을 발현하는 통증 신호 DRG 뉴런의 과민성(hyperexitability)에 기여할 수 있으며, 따라서 통증에 대한 극단적인 민감성(hyperalgesia)을 유발할 수 있다.PEv Na1.7 돌연변이의 발현이 DRG 뉴런에서 과민반응을 일으키는 반면 교감신경절 뉴런에서 배양된 쥐에 대한 연구는 이러한 동일한 PE 돌연변이의 발현이 이러한 세포의 흥분성을 감소시키는 결과를 초래한다는 것을 보여준다.이는 DRG 뉴런에서 Na1.7 외에v 선택적으로 발현되는 Na1.8 채널이 교감신경절 뉴런 내에 존재하지 않기 때문에v 발생한다.따라서 Na1v.7이 부족하면 나트륨 채널이 비활성화되어 흥분성이 감소한다.따라서 Na1v.7과 Na1v.8의 생리학적 상호작용은 PE가 노시셉터의 과민성으로 인한 통증과 교감신경절 [9]뉴런의 저신장성으로 인한 교감기능장애를 보이는 이유를 설명할 수 있다.최근의 연구들은 SCN9A의 결함과 [19]통증에 대한 선천적 무감각과 관련이 있다.

발작성 극심한 통증 장애

발작성 극심한 통증 장애는 또 다른 희귀하고 극단적인 통증 장애이다.[20][21]원발성 적혈구통처럼 PEPD도 마찬가지로v Na1.[20][21]7 채널을 코드하는 유전자의 기능성 돌연변이의 결과이다.돌연변이에 의한 불활성화 감소는 활동전위의 장기화와 반복발화의 원인이다.이러한 변화된 발화는 통증감각과 교감신경계 활동을 증가시켜 [22]PEPD 환자에게서 관찰되는 표현형을 생성한다.

선천적으로 통증에 둔감함

선천적으로 통증에 둔감한 사람은 유아기부터 통증이 없는 부상을 입지만 그렇지 않으면 검사 시 정상적인 감각 반응을 보인다.환자들은 종종 멍과 [23]베인 상처가 있고, 종종 다리를 절거나 사용하지 않기 때문에 진단만 받는다.사람들은 불타는 석탄 위를 걸을 수 있고 칼을 꽂고 팔에 스파이크를 박을 수 있다고 보고되었다.통증에 대한 무감각은 축삭변성에 의한 것으로 보이지 않는다.

Na1.7 기능v 상실을 일으키는 돌연변이가 파키스탄 북부에서 온 혈연가정 3곳에서 발견되었다.관찰된 모든 돌연변이는 난센스 돌연변이였으며, 영향을 받은 환자의 대부분은 SCN9A 유전자에 동종 접합 돌연변이를 가지고 있었다.이 발견은 Na1v.7 기능의 상실을 고통을 경험할 수 없는 것과 연결시켰다.이것은 기능성 [19]돌연변이로 인해 장애가 발생하는 원발성 적혈구통의 유전적 근거와 대조적이다.

임상 진통제

리도카인과 같은 국소 마취제와 항경련제 페니트인은 비선택적으로 전압 개폐 나트륨 [24][25]채널을 차단함으로써 진통 효과를 중재한다.Na1vv.3, Na1v.8 및 Na1v.9와 더불어 Na1.7은 통증 [24][26]시그널링에 관여한 특정 채널이다.따라서 이러한 특정 채널의 차단은 국소 마취제 [24]및 페니토인과 같은 항경련제의 진통 기초가 될 수 있다.또한 이들 채널의 억제는 특정 삼환식 항우울제 및 멕실레틴의 [27][28]진통 효과에도 영향을 미칠 수 있다.

가려움증

Na1v.7의 돌연변이는 가려움(가려움)[29][30]과 관련이 있으며, Na1.7의v 유전적[31] 녹아웃과 Na1.7을 억제하는v 항체 또한 가려움을 [32][33][34]억제하는 것으로 보인다.

장래의 전망

Na1v.7 채널은 null 활성이 전체 진통증을 [21]유발하는 매우 중요한 성분으로 나타나기 때문에 새로운 [35]진통제로서 선택적v Na1.7 채널 차단제를 개발하는 데 큰 관심이 있었다.Na1v.7은 심장 조직이나 중추 신경계에 존재하지 않기 때문에 국소 마취제와 같은 비선택적 차단제와 달리 Na1.7의 선택적v 차단제는 통증 완화를 위해 시스템적으로 안전하게 사용될 수 있다.또한 선택적인v Na1.7 차단제는 현재 [35][36][37]약물에 비해 훨씬 효과적이고 바람직하지 않은 효과가 적은 것으로 입증될 수 있다.

푸나피드(TV-45070, XEN402), PF-05089771, DSP-2230, NKTR-171, GDC-0276 및 RG7893(GDC0728)을 포함한 다수의 선택적v Na1.7([38][39][40]및/또는v Na1.8) 차단제가 임상 개발 중에 있다.랄핀아미드(이전의 NW-1029, FCE-26742A, PNU-0154339E)는 [41]통증 치료를 위해 개발 중인 다모달 비선택성v Na 채널 차단제이다.

놀랍게도, 많은 강력한v Na1.7 차단제는 임상적으로 효과적이지만 상대적으로 약한 [42]진통제만 있는 것으로 밝혀졌다.최근, Navv1.7 결과의 내인성 enkephalins의 수준에서 크게 늘어난 것은 선천적 손실, 그리고 그것이 발견되었던 설명되고 있는 오피오이드 길항근 낼럭손 Navv1.7이 쥐와 한 결함이 있는 Navv1.7 유전자를 가진 여성의 통증 민감성과 관련된 선천성 insens에 허용되고 이들 opioids을 막아요.그것고통에 [42]대한 배려독에서 파생된 펩타이드인 JNJ63955의 개발로 Na1v.7이 폐쇄 상태에 있을 때만 선택적으로 억제되어 생쥐에서 녹아웃 [43][unreliable medical source]모델과 훨씬 유사한 결과를 얻었다.채널이 닫힌 상태에서 억제된 경우에만 채널 차단이 최대화될 수 있습니다.완전한 진통증을 달성하기에 충분한 엔케팔린 발현을 상향 조절하기 위해서는 Na1v.7 매개 나트륨 유출의 완전한 비활성화가 필요한 것으로 보인다.JNJ63955가 개발되기 전에, 가장 강력한v [Na 1.7] 길항제들은 선천성v Na1.7 [42]불활성화와 같은 정도의 진통제를 달성하는데 실패했다.제안된 메커니즘은 또한 Na1v.7 차단제의 진통제 효과가 외인성 오피오이드 또는 엔케팔리나아제 억제제의 [42]동시 투여에 의해 크게 강화될 수 있음을 시사한다.이러한 생각을 뒷받침하는 것으로, 국소 마취제와 국소 오피오이드 사이의 강력한 진통제 시너지가 [42]임상 연구에서 이미 관찰되었다.

상기 발견의 추가적인 의미는 선천적인 통증에 대한 둔감증이 오피오이드 [42]길항제들로 임상적으로 치료될 수 있다는 것이다.

2021년, 연구자들은 [44][45]만성통증의 3가지 생쥐 모델에서 치료 가능성을 보인 Na1v.7 유전자 발현을 억제함으로써 만성통증의 잠재적 치료를 위한 CRISPR-dCas9 후생유전자 편집 방법을 개발하는 새로운 접근법을 설명했다.

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