니코틴 작용제

니코틴 작용제는 니코틴 아세틸콜린 수용체(nACHRs)에서 아세틸콜린(ACH)의 작용을 모방한 약물이다. nACHR은 니코틴에 대한 친화력으로 명명되었다.

그 예로는 니코틴(정의상), 아세틸콜린(nAChRs의 내생 작용제), 콜린, 에피바티딘, 로벨린, 바레니클린, 시티신 등이 있다.

역사

ABT-418의 화학구조

니코틴은 수 세기 동안 취하게 하는 효과로 알려져 있다. 1828년 독일의 화학자 포셀트와 라이먼에 의해 담배 공장에서 처음 격리되었다.^[1]

니코틴이 동물 기억력에 미치는 긍정적인 효과의 발견은 1980년대 중반의 체내 연구에 의해 발견되었다. 그 연구는 니코틴 아세틸콜린 수용체(nACHR)와 그 자극에 대한 연구에서 새로운 시대로 이어졌지만, 그 전까지는 주로 니코틴 중독에 초점이 맞춰져 있었다.^[2]^[3] nACHR 작용제의 개발은 니코틴의 긍정적인 효과가 발견된 이후 1990년대 초반에 시작되었다. 일부 연구는 임상 전 연구에서 가능한 치료 방법을 보여주었다. ABT-418은 일련의 nACHR 작용제들 중 첫 번째 중 하나였으며 Abbott Labs에 의해 설계되었다.^[3] ABT-418은 다른 종과 성별의 성숙된 마카크 유인원에서 지연된 샘플 매칭(DMTS) 성능이 상당히 증가했음을 보여주었다.^[4] ABT-418은 또한 알츠하이머병, 파킨슨병, 주의력 결핍 과잉행동 장애에 대한 가능한 치료법으로 조사되었다. 이러한 실험들은 긍정적인 결과를 보여주었다.^[3]

니코틴 외에 약물로 시판된 최초의 nAChR 활성 화합물 중 하나는 갈란타민으로, 약한 콜린세테라제 억제제(IC50=5µM)와 nAChRs(EC50=50nM)용 알로스테릭 감작제 역할을 하는 식물 알칼로이드였다.^[5]

니코틴 아세틸콜린 수용체와 그 신호체계

니코틴 아세틸콜린 수용체 분류

신호체계

인간 신경계에서는 신경전달물질 아세틸콜린(ACH)이 리간드 게이트 이온 채널을 활성화하는 데 핵심적인 역할을 하는 니코틴ic 콜린거 신호가 시스템 전체로 확장된다.^[6] 콜린내그 시스템은 콜린내그 뉴런이 합성하여 신경전달물질 ACh를 저장하고 방출하는 중요한 신경통로다. ACh 메시지를 변환하는 주요 수용체는 콜린에르기 무스카린 아세틸콜린 수용체, 뉴런 및 근육 nAChRs이다. 진화의 역사를 되돌아보면 ACh는 가장 오래된 송신기 분자로 간주되어 신경세포 앞에 존재하게 된다. nAChRs를 통해 매개된 신경계 콜린거 자극에서는 수면, 불안, 통증 처리 및 인지 기능을 포함한 생리학적 활동에 영향을 미칠 수 있는 송신기 방출 및 세포 민감성 등의 경로를 제어한다.^[7]

니코틴 아세틸콜린 수용체

nAChRs는 중추신경계(CNS), 말초신경계(PNS), 골격근에서 발견되는 콜린거성 수용체로, 이들 수용체는 아세틸콜린 및 기타 분자의 결합 부위가 있는 리간드 게이트 이온 채널이다. ACh 또는 다른 작용제들이 수용체에 결합할 때, 그것은 칼륨, 칼슘, 나트륨 이온과 같은 양이온의 유입을 가능하게 하는 이온 채널의 개방 상태를 안정시킨다. nACHRs는 수용체의 쿼터나 구조를 결정하는 다른 서브유닛에 의해 구성되며, 이러한 서브유닛은 α 서브유닛(α1-α10), β 서브유닛(β1-β4), 1 Δ 서브유닛, 1 β 서브유닛, 1 Δ 서브유닛 및 1 β 서브유닛이다. nAChRs는 이질적이거나 동질적일 수 있다. 중추신경계에서 발견되는 이질성 수용체는 α와 인접 서브유닛의 접점에 있는 결합 부위와 함께 2 α 서브유닛과 3 β 서브유닛으로 구성된다. 이들 수용체는 수용체당 2개의 결합 부위가 들어 있으며, 서브유닛의 구성에 따라 화학물질에 대한 친화력이 다르다. 두 사이트는 함께 작동하므로 채널 활성화가 이루어지도록 두 사이트 모두 nACHR 작용제로 점유해야 한다.^[8] α2-α6 및 β2-β4 서브유닛을 포함하는 nAChRs는 다른 수용체보다 ACh에 대한 친화력이 높은 것으로 나타났다. 균질 수용체는 5개의 동일한 서브유닛을 포함하며, 그들은 인접한 두 서브유닛 사이의 인터페이스에 5개의 결합 부위가 있다. 2000년에 인간에서 두 개의 동음이의 수용체가 확인되었는데, α7 수용체와 α8 수용체였다.^[7]^[9]^[10]^[11]

바인딩 사이트

이질성 nAChRs에는 두 개의 결합 사이트가 있다. nAChRs의 개방형 형태를 안정화하려면 두 결합 사이트 모두 니코틴 또는 ACh와 같은 작용제에 의해 점유되어야 한다.^[10]
nAChR의 ACh 바인딩 사이트는 A-F라고 불리는 6개의 루프로 구성된다. 결합 부위의 A, B, C 루프는 α 서브 유닛의 일부로서 결합 부위의 주요 구성 요소들이다. α 서브 유닛(α, Δ, β 또는 β)에 인접한 서브 유닛은 D, E, F 루프를 포함한다.^[10]

작용기전

니코틴 아세틸콜린 수용체의 서로 다른 두 가지 하위 유형

α4β2 수용체 작용제

α4β2 nAChRs는 2개의 α4 서브유닛과 3개의 β2 서브유닛을 포함하고 있으므로 ACh 및 기타 작용제를 위한 2개의 결합 부위가 있다. α4β2 nAChRs는 인간의 뇌에서 nAChRs의 약 90%를 차지하며, 만성적으로 니코틴이나 다른 니코틴 작용제에 노출되었을 때 α4β2 수용체의 밀도가 증가하게 되는데, 이는 다른 수용체가 작용제에 만성적으로 노출되었을 때 일반적으로 일어나는 것과 반대되는 현상이다. α4β2 수용체는 니코틴 의존성뿐만 아니라 알츠하이머병과 관련하여 널리 연구되어 왔으며, 2009년에는 α4β2 nAChR을 구체적으로 대상으로 한 여러 약물이 시중에 나와 있다.^[12]^[13]

α7 수용체 작용제

α7 수용체는 5개의 α7 서브유닛으로 구성된 균질 뉴런 아세틸콜린 수용체로, 5개의 ACh 결합 부위가 있다. α7 수용체 발현상의 이상이 알츠하이머병, 조현병 등 질병의 진행에 영향을 미치는 것으로 보고됐다. α7은 이질 수용체만큼 니코틴에 친화력이 있다고는 생각되지 않지만, 그 대신 일부 뱀의 독에서 발견되는 니코틴 대항제인 알파 붕가로톡신에 더 친화력을 보였다. 따라서 α7 수용체를 대상으로 하는 것은 알츠하이머병과 정신분열증 치료에 유용한 것으로 생각된다.^[8]^[14]

근육형 수용체 작용제

nAChR은 골격근의 신경근 접합부에서 발견된다. 2개의 서로 다른 수용체가 발견되었는데, 그 중 하나는 주로 성인에게서 발견된 2 α1 서브유닛, 1 β1, 1 Δ, 다른 하나는 태아에서 발견되어 ε 서브유닛 대신 γ 서브유닛을 포함하고 있다. nACHRs는 골격근의 수축으로 이어지는 cation 투과성을 증가시킴으로써 근육 끝판의 탈극화에 참여한다.^[15] 골격근계에서 발견된 nACHRs는 두 개의 ACh 결합 부위가 있으며, 그 중 하나는 α1과 Δ 하위 부위의 인터페이스에서 발견되는 반면, 다른 하나는 α1과 α 또는 α 하위 부위의 인터페이스에서 발견된다. 신경근계를 위해 특별히 고안된 nACHR 대항제들 중에는 신경 가스와 인간이나 다른 동물과 곤충을 신속하게 죽이기 위해 고안된 다른 독극물들이 있다.^[11]

바인딩

ACh는 분자와 수용체 표면 사이의 전하 차이 때문에 nAChR에 결합한다. nACHR ACh에 바인딩할 때 α 서브 유닛과 인접 서브 유닛에 속하는 루프 A, B, C에 의해 형성된 바인딩 포켓에 장착된다. ACh가 결합 포켓에 장착되면, nAChR의 루프가 이동하게 되어, 분자와 수용체 사이의 화학적 결합을 증진시키는 포켓의 ACh 분자의 조정에 이르게 된다. α 서브유닛에 속하는 루프를 이동한 후 ACh 분자가 인접한 서브유닛에 결합(예: 소금 브리지)을 형성하여 수용체와 ACh 사이의 결합을 더욱 강화하는 것이 때때로 가능하다.^[16]

약물 설계

nACHRs에 영향을 미치는 약물은 작용제, 부분작용제 또는 적대제일 수 있다. 그러나 니코틴과 같은 작용제들은 nAChRs와 한동안 마주쳤을 때(농도와 nACHR 하위 유형에 따라 초 또는 분), 작용제에 대한 만성 노출은 빠르고 지속적인 감쇠화로 인해 기능 불능화를 오래 지속시킬 수 있다. 부분 nACHR 작용제는 금연에 도움이 되는 것으로 보이기 때문에 연구되어 왔다. 부분작용제는 nAChRs에 결합하여 작용제보다 작은 부분에서 도파민의 분비를 자극하여 니코틴이 없는 것을 보충한다고 여겨진다.^[17]
니코틴 작용제들 중 일부의 특이성 결여는 잘 알려져 있으며, 특정 유형의 nACHRs를 목표로 삼아야 하는 질병을 치료하기 위해 그들을 사용할 때 발생할 수 있는 잠재적인 문제다. 이러한 비특정 작용제들 중에는 예를 들어 ACh, 니코틴 및 에피바티딘이 있는데, 모두 nACHRs의 하위 유형을 두 개 이상 대상으로 한다.^[18]

약리학

니코틴의 화학구조

nACHR 작용제 약리포어의 개발은 1970년 작용제를 수용체에 결합시키는 것이 아세틸콜린 내 카보닐 산소 원자 또는 (S)-니코틴 내 질소 원자로부터 형성되는 수소 결합과 양전하 질소 원자에 의존한다고 제안하면서 시작되었다. 그 이후 (S)-니코틴에서 피리딘 고리의 중심과 함께 전기적이고 수소 결합을 형성할 수 있는 원자가 큐네틱 중심이라는 것이 밝혀졌다. 스테레오화학은 (S)-와 (R)- 니코틴과 함께 분명하게 보이는 약리학의 일부로서, (S)-엔노머가 10-100배 더 강력하다. 에피바티딘의 아자비사이클릭 링은 수용체에 유리한 강직 상호작용의 또 다른 예다. 작용제 친화력을 위해서는 특정 내분비거리인 N-N이⁺ 중요하다는 주장이 제기됐지만 그 영향력을 두고 논란이 일고 있다. 새로운 이론은 양성자 질소 원자와 수소 결합 수용자를 보완하는 지점 사이의 거리가 7-8 å이면 효력이 향상된다는 것이다. 양성자 질소에 가까운 낮은 전자 밀도와 피리딘 링에 가까운 높은 전자 밀도는 피리딘 링을 함유한 양성자 니코틴 리간드에서 선호된다. 후년에 연구자들은 니코틴 의존성과 알츠하이머병과 같은 인지장애를 치료하기 위한 약물 개발에서 α7 수용체와 α4β2 아형 수용체에 더 많은 관심을 가져 왔다.^[19]

구조-활동 관계

구조 활동 관계: 근육 nACHR 작용제

수용체 하위 유형에 대한 nACHR 작용제의 친화력을 테스트하여 더 큰 친화력에 필수적인 분자, 그룹 및 강직 순응을 식별하는 데 도움을 주는 다양한 모델이 실행되었다. nACHR 근육 수용체 하위 유형(α1)₂β1Δ³ 모델을 사용하여 다음과 같은 결과를 얻었다.

아나톡신 > 에피바티딘 > 아세틸콜린 > DMPP > 시티신 > 피란텔 > 니코틴 > 코니틴 > 튜브암호화폐 > 로벨린,

아나톡신이 가장 활동성이 높고 관암호화폐가 가장 낮은 곳이다. 반면에 아세틸콜린은 아나톡신이 더 강력하지만 수용체의 훨씬 더 긴 개방 시간을 유도했다. 결과는 아나톡신 유도체가 근육 nACHRs에 대한 구조-활동 관계(SAR)를 이해하는 데 도움이 될 것임을 시사한다.^[20]

이미 시판 중인 약품인 숙시닐콜린염화물은 비스콜린 에스테르와 짧은 연기 근육 이완제다. 비스콜린 에스테르는 근육형 nAChRs에 대한 경쟁적 작용제 역할을 할 수 있는 화합물로 SAR 연구에 사용되어 왔다. Torpoline (α1)₂β1Δ³ nAChR 모델에서 비스코린 에스테르 작용제의 역량이 긴 체인에 따라 증가함에 따라 체인 길이에 의존한다는 것이 입증되었다. 최고 효능은 4~7CH
₂ 단위로 비스콜린 에스테르에서 볼 수 있고 CH
₂ 단위 수가 적거나 그 이상일 경우 모두 낮기 때문에 효능은 체인 길이와 무관하게 보인다.^[21]

구조 활동 관계: α4β2 nAChR 작용제

피리딘 사이클로프로판 유도체

ACh와 니코틴의 구조적 요소들의 조합은 물론 사이클로프로판 링을 사용함으로써 순응 유연성을 감소시킴으로써 강력한 선택적 α4β2 nAChR 리간드를 발견하게 되었다. 세 가지 구조 요소인 링커, 아미노 그룹에 대한 대체, 피리딘 링의 변조를 사용하여 리간드의 효력과 선택성에 미치는 영향을 결정할 수 있다. 결합을 감소시키는 요인은 포화/불포화 탄소 사슬인 아미노 그룹과 링커에서 강인한 방해물이다. 체인이 짧은 에테르 링커가 선호된다. 결합에 대한 유익한 효과는 피리딘 링의 대체와 할로겐이 포함된 탈부착과 함께 나타난다. 세 개의 서로 다른 아미드를 가진 아미노 그룹의 대체는 메틸아미드가 가장 높은 결합 친화력을 증가시켰다. 다른 대체 아미드에서의 낮은 결합은 강직 장애나 소수성 상호작용의 상실을 초래하는 메틸 그룹의 부족으로 설명되었다. 피리딘 질소 및/또는 피리딘 링의 스테레오화학 및 그 스테레오전자 효과는 α4β2 nAChR 결합에 미묘한 유익한 영향을 미친다. 따라서 피리딘에 브롬을 대체한 피리딜 에테르 리간드와 아미노 그룹에 있는 메틸화아미드(metylatedamide)의 효력이 가장 높은 것으로 나타났다.^[22]

구조 활동 관계: α7 nACHR 작용제

SEN12333/WAY-317538

α₇ 작용제에 대한 구조 활동 관계 모델

선택적이고 강력한 α7 nACHR 작용제에 대한 탐색은 약물 후보로서의 잠재력이 좋은 일련의 화합물을 만들어냈다. 그러한 검색 중 하나는 바람직한 약동학 프로파일을 가지고 있고 α1, α3, α4β2 nAChRs에 대해 α7 nAChRs를 선택적으로 사용하는 다른 화합물들 중에서 SEN12333/WAY-317538을 생성했다. 이러한 화합물에 대한 구조 활동 관계가 제안되었다.^[14] α7 nAChR 작용제의 최적 약리호어는 세 부분으로 구성된다. 아미드 다리로 방향족과 연결된 탄소 사슬에 연결된 기본적인 모이티가 있다. 아미드 다리는 작용제의 역량에 영향을 주지 않고 뒤집힐 수 있다. 후기 아릴 그룹의 위치 2에서 방향족과 치환성이 그 효능을 더욱 높일 것이기 때문에 바이아릴 그룹은 모노아릴 그룹보다 더 많은 효능을 보인다. 후기⁺ 아릴 그룹의 H 기증자/수용자와 함께 있는 치료제에게는 효력이 더 높다. 수소결합 수용체 수가 많으면 극지방 표면적으로 인해 혈액-뇌장벽(BBB) 전반의 투과성이 감소할 수 있으므로 α7 nACHRs를 목표로 작용제를 설계할 때 고려해야 한다.^[14]

다양한 순환 아민 그룹은 기본적인 모이티로 작용할 수 있으며 효력은 아릴 피페라진, 피페리딘, 모폴린과 같이 상대적으로 변하지 않는다. 반복적인 3차 아민은 기본적 무질서가 허용되지만 더 큰 강직 집단은 덜 허용된다.^[14]

퀸클루키딘아미드와 같은 퀴니클루키딘의 많은 파생상품은 α7 nAChR 작용제로 알려져 있다. 퀴니클리드 아미드에 대한 SAR 연구는 이러한 작용제들의 효력과 친화력에 영향을 미치는 요인을 식별했다. 입체화학에서 퀸클루키딘 링과 3-(R) 구성의 파라 대체가 선호된다. 5개의 멤브레인 링이 방향족과 융합될 때 향상된 활성도가 관찰된다. 더욱 강화된 것은 퓨전 링이 아미드 카보닐에 전자 공명을 공급할 수 있을 때 나타나는 반면, 퓨전 링에 원자를 기증하는 수소 결합이 포함되어 있을 때 활동이 감소할 것이다. 아미드 카보닐 그룹과의 관계에서 퀸클루키딘의 강성과 질소교의 직교 방향은 최적의 결합을 위해 중요한 것으로 추정된다. 랫드 체외 모델에서 더 강력한 퀴니클리드 아미드 유도체의 안정성은 낮았지만, 퀴니클리드 링의 위치 2에 메틸 그룹을 추가함으로써 안정성이 크게 높아졌다.^[23]

약물 개발

니코틴 아세틸콜린 수용체 작용제의 개발은 동물 기억력에 대한 니코틴의 긍정적인 효과가 발견된 이후 1990년대 초반에 시작되었다.^[2]^[3] 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용제의 개발은 그 이후 크게 진전되었다. 니코틴 아세틸콜린 수용체 작용제는 알츠하이머병, 조현병, 주의력 결핍 과잉행동장애(ADHD), 니코틴 중독 등 다발성 중추신경계 질환의 약물 후보자로 주목받고 있다.^[24]^[25] 니코틴 아세틸콜린 수용체는 중추신경계, 말초신경계, 골격근 등에서 발견되는 수용체다. 이들은 아세틸콜린뿐만 아니라 다른 작용제들을 위한 결합 부위가 있는 리간드 게이트 이온 채널이다. 작용제가 수용체에 결합하면 이온 채널의 개방 상태를 안정시켜 양이온 유입을 허용한다.^[8]

2009년에는 니코틴 아세틸콜린 수용체에 영향을 미치는 약물이 적어도 5개 이상 시중에 유통되었다.

**퀸클루키딘 유도체**

퀸클루키딘카바메이트	퀸클루키딘아미데스	퀸클루키딘에테르스