시계

CLOCK
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시계
Circadian CLOCK protein.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스시계, KAT13D, bHLHe8, 시계 주기 조절기
외부 IDOMIM : 601851 MGI : 99698 HomoloGene : 3603 GenCard : CLOCK
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

9575

12753

앙상블

ENSG00000134852

ENSMUSG000029238

유니프로트

O15516

O08785

RefSeq(mRNA)

NM_001267843
NM_004898

NM_007715
NM_001289826
NM_001305222

RefSeq(단백질)

NP_001254772
NP_004889

NP_001276755
NP_001292151
NP_031741

장소(UCSC)Chr 4: 55.43 ~55.55 MbChr 5: 76.36 ~76.45 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

CLOCK(cycondian unchoror output cycle kaput에서)는 기본 나선-루프-나선-PAS 전사인자를 코드하는 유전자로, 일주기 리듬의 지속성과 주기 모두에 영향을 미치는 것으로 여겨진다.

연구는 CLOCK 유전자가 일주기 [5]리듬의 생성에 중요한 경로에서 하류 요소의 활성제로서 주요한 역할을 한다는 것을 보여준다.

검출

CLOCK 유전자는 1997년 조셉 다카하시 박사와 그의 동료들에 의해 처음 확인되었다.Takahashi는 N-에틸-N-니트로소요소로 처리된 생쥐의 전방 돌연변이 유발 스크리닝을 사용하여 일주기 [6]활동에 광범위하게 영향을 미치는 주요 유전자의 돌연변이를 생성하고 식별했다.화면을 통해 발견된 CLOCK 돌연변이는 비정상적으로 긴 일상 활동을 보였다.이 특성은 유전적인 것으로 판명되었다.헤테로 접합을 하도록 배양된 생쥐는 대조군 23.3시간에 비해 24.4시간으로 더 긴 기간을 보였다.돌연변이에 대해 동형 접합한 쥐들은 27.3시간의 주기를 보였지만, 일정한 [7]어둠 속에서 며칠을 보낸 후에 결국 모든 일주기 리듬을 잃었다.그것은 "정확한 CLOCK 유전자"가 정상적인 포유류의 일주기[how?] 기능을 위해 필요하다는 것을 보여주었다.

기능.

CLOCK 단백질은 일주기 [8]심박조절기에서 전사인자로 중심 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.드로소필라에서는 새로 합성된 CLOCK(CLK)가 핵에 들어가기 전에 세포질 내에서 저인산화된다.일단 핵에 들어가면 CLK는 핵 포시에서 국소화되고 나중에 균질하게 재배포된다.CYC(CYC)(포유동물 BMAL1의 경우 dBMAL이라고도 함)는 각각의 PAS 도메인을 통해 CLK와 이합체화된다.이어서 이합체는 CREB결합단백질(CBP)의 공동활성화를 촉진하여 더욱 [9]인산화된다.일단 인산화되면, 이 CLK-CYC 복합체는 bHLH 도메인을 통해 (per) 및 (time) 기간의 프로모터의 E-box 요소에 결합하고, per 및 tim의 유전자 발현 자극을 일으킨다.큰 몰 초과 기간(PER) 및 타임리스(TIM) 단백질은 PER-TIM 헤테로디머의 형성을 유발하여 CLK-CYC 헤테로디머가 per 및 tim의 E박스에 결합하는 것을 방지하고 기본적으로 per 및 tim [5][10]전사를 차단한다.CLK는 더블타임(DBT) 키나제가 CLK-CYC 복합체와 PER 의존적인 방식으로 상호작용할 때 과인산화되어 CLK와 PER를 모두 불안정하게 하여 두 [10]단백질의 분해로 이어진다.이어서 저인산 CLK가 축적되어 per 및 tim의 E-box에 결합하고 다시 [10]한 번 전사를 활성화한다.이러한 번역 후 인산화 사이클은 CLK의 시간적 인산화 작용이 일주기 [9]시계의 타이밍 메커니즘에 도움을 준다는 것을 시사한다.

비슷한 모델이 마우스에서도 발견되는데, BMAL1은 CLOCK과 함께 이량화되어 cryptochrome(울음) 전사를 활성화한다.PER 및 CRY 단백질은 CLOCK-BMAL 헤테로다이머에 작용하여 per의 전사를 억제하고 [11]울게 하는 헤테로다이머를 형성한다.헤테로다이머 클럭:BMAL1은 다른 문자 변환 액티베이터 복합체와 동일하게 기능합니다.CLOCK:BMAL1은 E-box 규제 요소와 상호 작용합니다.PER 및 CRY 단백질은 주관적인 밤에 축적 및 이합화되며, CLOCK와 상호작용하기 위해 핵으로 전환됩니다.BMAL1 복합체로 직접 발현을 억제합니다.이 연구는 결정학적 [12]분석을 통해 수행되고 검증되었습니다.

CLOCK는 히스톤 아세틸전달효소([13]HAT) 활성을 나타내며, 이는 BMAL1에 의한 이량화에 의해 강화된다. Paolo Sassone-Corsi 박사와 동료들은 클럭 [13]돌연변이의 일주기 리듬을 회복하기 위해 CLOCK 매개 HAT 활성이 필요하다는 것을 체외에서 입증했다.

다른 피드백 루프에서의 역할

CLOCK-BMAL 이합체는 다른 유전자의 조절과 피드백 루프에 관여합니다.또한 SIRT1 효소는 CLOCK-BMAL 복합체에 결합하고 Bmal1 및 주변 히스톤의 [14]탈아세틸화에 의해 그 활성을 억제하는 작용을 한다.그러나 SIRT1의 역할은 여전히 논란의 여지가 있으며 [15]PER 단백질을 분해 대상으로 탈아세틸화하는 역할도 할 수 있다.

CLOCK-BMAL 다이머는 피드백 루프의 포지티브 사지 역할을 합니다.CLOCK-BMAL이 E-box 프로모터 요소에 결합하면 마우스에서 per1, 2, 3 및 tim과 같은 클럭 유전자의 전사가 활성화된다.CLOCK-BMAL은 또한 별도의 피드백 루프의 일부인 니코틴아미드 포스포리보실전달효소 유전자(Nampt라고도 함)를 활성화하는 것으로 생쥐를 통해 밝혀졌다.이 피드백 루프는 대사 발진기를 생성합니다.CLOCK-BMAL 이합체는 NAMPT 단백질을 코드하는 Nampt 유전자의 전사를 활성화합니다.NAMPT는 NAD에 니아신(니코틴아미드라고도 함)을 분비하는 일련의 효소 반응의 일부이다.효소 활성에 NAD를 필요로 하는 SIRT1은 증가된 NAD 수치를 사용하여 탈아세틸화를 통해 BMAL1을 억제한다.이 억제에 의해 NAMPT의 전사량, NAMPT 단백질의 감소, NAD의 생성량 감소, 따라서 SIRT1의 감소 및 CLOCK-BMAL 이합체의 억제량 감소가 초래됩니다.이 이합체는 다시 Nampt 유전자 전사를 긍정적으로 활성화하고 사이클이 지속되어 CLOCK-BMAL을 양성 요소로 포함하는 또 다른 진동 루프를 생성한다.Clock이 대사 및 일주기 루프에서 수행하는 주요 역할은 신진대사와 일주기 [16]시계 사이의 밀접한 관계를 강조합니다.

돌연변이

클럭 돌연변이 생물은 야생형 단백질에 대한 길항제 코드인 클럭 궤적에서 눌 돌연변이 또는 안티모르픽 대립 유전자를 가질 수 있다.항형 단백질의 존재는 일반적으로 [17]Clock에 의해 상향 조절되는 전사 생성물을 하향 조절합니다.

드로소필라속

드로소필라에서는 1998년 알라다, 홀, 로스바쉬가 클락의 돌연변이 형태를 확인했다.연구팀은 돌연변이 파리에게서 비주기 리듬을 식별하기 위해 전방 유전학을 사용했다.Jrk는 CLOCK 단백질의 활성화 영역을 제거하는 조기 정지 코돈에서 발생합니다.이 돌연변이는 지배적인 효과를 일으킨다: 이 돌연변이 유전자를 가진 헤테로 접합성 파리들의 절반은 24.8시간의 긴 기간을 가지고 있는 반면, 나머지 절반은 부정맥이 된다.균질성 파리는 일주기 리듬을 잃는다.게다가, 같은 연구자들은 이러한 돌연변이 파리들이 낮은 수준의 PER와 TIM 단백질을 발현한다는 것을 증명했고, 이는 클락이 순환기 루프의 양성 요소로서 기능한다는 것을 보여준다.이 돌연변이는 파리의 일주기 시계에 영향을 미치지만, 어떠한 생리학적 또는 행동적 [18]결함도 일으키지 않습니다.Jrk와 그 쥐의 상동체 사이의 유사한 배열은 일반적인 일주기 리듬 성분이 드로소필라와 쥐의 조상 모두에게 존재했음을 시사한다.클럭의 열성 대립 유전자는 감지 가능한 분자 및 전사 진동을 유지하면서 행동 부정맥을 유발합니다.이것은 Clk가 일주기 [19]리듬의 진폭에 기여함을 시사한다.

마우스

Jrk 돌연변이에 대한 생쥐 상동물은 Clock 유전자의 exon 19에 결실을 가진 Clock δ19 돌연변이이다.이 우성 음성 돌연변이는 CLOCK-BMAL 이합체 결함을 초래하여 생쥐가 전사당 활성화 능력을 감소시킵니다.일정한 어둠 속에서 Clock 돌연변이 대립 유전자에 대해 헤테로 접합된 Clock δ19 마우스는 일주기가 길어지고, Clock δ19/δ19 마우스는 부정맥이 [7]된다.헤테로 접합체와 호모 접합체 모두에서 이 돌연변이는 또한 단세포 수준에서 [20]긴 기간과 부정맥을 생성한다.

Clock이 녹아웃된 Clock -/- null 돌연변이 마우스는 완전히 정상적인 일주기 리듬을 나타냅니다.야생형 표현형을 가진 null Clock 돌연변이의 발견은 Clock이 정상적인 일주기 기능에 필요하다는 널리 받아들여진 전제에 직접적으로 이의를 제기했다.또한, CLOCK-BMAL1 이합체가 일주 [21]경로의 다른 요소들을 조절하기 위해 존재할 필요가 없다고 제안했다.단백질 2(NPAS2, CLOCK 패럴로그[22])를 포함하는 신경 PAS 도메인은 이러한 Clock-null 마우스에서 CLOCK을 대체할 수 있다.하나의 NPAS2 대립 유전자가 있는 생쥐는 처음에는 더 짧은 주기를 보였지만, 나중에는 부정맥 [23]행동을 보였다.

관찰된 효과

인간에게서, 시계에서의 다형성 rs6832769는 성격 특성 친화성과 [24]관련이 있을 수 있다.클럭 3111C의 또 다른 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)은 주간 [25]선호와 관련이 있다.이 SNP는 또한 불면증 [26]증가, 체중 [27]감량 어려움, 그리고 조울증 [28]환자의 주요 우울증 증상의 재발과 관련이 있다.

쥐에서 클럭은 수면 장애, 신진대사, 임신, 기분 장애와 관련이 있다.시계 돌연변이 쥐는 매일 [29]일반 쥐보다 잠을 적게 잔다.이 쥐들은 또한 음식 [30]섭취에서 혈장 포도당과 리듬의 변화된 수치를 보여준다.이 돌연변이들은 시간이 [31]지남에 따라 대사증후군 증상이 나타난다.게다가 시계 돌연변이는 발정 주기가 흐트러지고 임신 [32]실패율이 증가함을 보여준다.돌연변이 클럭은 또한 조증과 [33]행복감을 포함한 생쥐의 양극성 장애와 관련이 있다.클럭 돌연변이 생쥐들은 또한 뇌의 [34]보상 중추에서 도파민 뉴런의 흥분성을 증가시킨다.이러한 결과는 Colen McClung 박사가 Clock 돌연변이 생쥐를 인간의 기분과 행동 장애의 모델로 사용할 것을 제안하게 만들었다.

CLOCK-BMAL 이합체는 또한 역erb 수용체 알파(Rev-ErbA alpha)와 레티노인산 고아 수용체 알파(ROR-alpha)를 활성화하는 것으로 나타났다.REV-ERBα 및 RORα는 프로모터의 [35][36]레티노인산 관련 고아수용체반응요소(RORE)에 결합함으로써 Bmal을 조절한다.

클럭 유전자의 후생유전자의 변화는 유방암의 [37]위험을 증가시킬 수 있다.유방암에 걸린 여성의 경우 클럭 프로모터 영역의 메틸화가 현저하게 적은 것으로 밝혀졌다.또한 이 효과는 에스트로겐과 프로게스테론 수용체 음성 [38]종양이 있는 여성에게서 더 컸다고 지적되었다.

CLOCK 유전자는 또한 마이크로 위성 불안정한 대장암에서 체세포 돌연변이의 표적이 될 수 있다.대장암의 원인이 되는 추정 신규 마이크로 위성 불안정 표적 유전자의 약 절반에는 CLOCK [39]돌연변이가 포함되어 있었다.지방조직의 일주기 유전자 발현에 대한 최근의 연구는 CLOCK 유전자의 억제가 시계시스템에 [41]대한 잠재적 입력으로서 일주기 음식 섭취에 대한 양적 물리적 반응과 함께 비만뿐만 아니라 제2형 [40]당뇨병과도 원인이 될 수 있다는 것을 시사한다.

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레퍼런스

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