HES1

HES1
HES1
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스HES1, HES-1, HHL, HRY, bHLHb39, HES 패밀리 bHLH 전사 인자 1
외부 IDOMIM: 139605 MGI: 104853 HomoloGene: 38067 GeneCard: HES1
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

3280

15205

앙상블

ENSG00000114315

ENSMUSG000022528

유니프로트

문제 14469

P35428

RefSeq(mRNA)

NM_005524

NM_008235

RefSeq(단백질)

NP_005515

NP_032261

장소(UCSC)Chr 3: 194.14 ~194.14 MbChr 16: 29.88 ~29.89 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

전사인자 HES1은 Hes1 유전자에 의해 암호화되는 단백질로 드로소필라 [5][6]털 유전자의 포유류 상동체이다.HES1은 HES1-7 유전자의 7가지 구성원 중 하나이다.그의 유전자는 [7]전사를 억제하는 핵단백질을 코드화한다.

이 단백질은 기본 나선 루프 나선(bHLH) 계열의 전사 인자에 속합니다.그것은 전사를 위해 bHLH 단백질이 필요한 유전자의 전사 억제제이다.단백질은 표준 강화제 박스(E-box)[6]가 아닌 N-box 프로모터 영역에 결합하는 나선 간섭 단백질을 포함하는 특정 유형의 기본 도메인을 가지고 있습니다.bHLH 계열의 일원으로서, 그것은 세포 [7]증식과 배아 발생에서의 분화에 영향을 미치는 전사 억제제이다.HES1은 음의 피드백 루프를 통해 자체 표현을 조절하고 약 2시간의 [8]주기성으로 진동합니다.

구조.

Hes 유전자에는 bHLH 도메인, Orange 도메인, WRPW 모티브의 3가지 보존 도메인이 있습니다.그의 유전자는 기본 DNA 결합 영역의 중간에 프롤린 잔기를 가지고 있다는 점에서 다른 bHLH 인자와 다르다.이 프롤린은 헤스 단백질에게 독특한 DNA 결합 능력을 제공하기 위해 제안되었다.대부분의 bHLH 인자는 표적 유전자의 프로모터 영역에 존재하는 E-box 컨센서스 배열(CANNTG)에 결합하지만, Hes 인자는 Class C 부위 또는 N box(CACNAG)[7]에 보다 우선적으로 결합한다.Orange 도메인은 bHLH 헤테로다이머 [9]파트너의 선택을 규제하는 역할을 합니다.C 터미널 WRPW 도메인이 변환을 [10]금지합니다.

상호 작용

다른 HES 단백질과 마찬가지로 Hes1은 트랜스신 유사 E(spl) 유전자와 그루초 [11]관련 유전자(Grg)에 의해 코드된 공동억제체와 상호작용하는 것으로 나타났다.드로소필라의 그루초는 히스톤탈아세틸라아제를 모집하여 전사를 억제하기 때문에 헤스-그로초 복합체는 크로마틴을 비활성화함으로써 전사를 활발하게 차단할 가능성이 있다.Hes 단백질은 또한 전사를 차단하는 과정인 Hey1과 Hey2와 같은 bHLH 억제제와 함께 헤테로다이머화된다.Hes 인자는 또한 Tcfe2a로도 알려진 E47과 Ascl1로도 알려진 Mash1과 같은 bHLH 활성제와 함께 헤테로다이머화되는데, 두 인자는 모두 드로소필라에서 경막 유전자에 대한 포유류 상동체이다.E47-Hes 및 Mash1-Hes 헤테로디머 복합체는 DNA와 결합할 수 없으므로 전사를 [7]억제합니다.Hes1은 TLE2[12] 및 Sirtuin [13]1과도 상호 작용합니다.

HES1 및 줄기세포

HES1은 특정 줄기세포와 전구 세포의 유지에 영향을 미친다.구체적으로 HES1은 bHLH 활성제를 억제함으로써 분화의 타이밍에 영향을 미쳐 2항 세포 운명을 결정한다.HES1은 신경계와 소화계 모두에서 큰 역할을 하는 것으로 나타났다.HES1은 노치 신호 경로를 통해 이 두 시스템에 부분적으로 영향을 미치는 것으로 나타났습니다.

신경 발달

HES1은 신경상피세포와 방사상아교세포 모두에서 발현되며, 둘 다 신경줄기세포이다.Hes1 발현은 Hes5의 발육배아와 함께 태아 10.[14]5일에 대부분의 발육배아를 포함한다.이 시점 이후 Hes1의 발현은 심실하부로 제한된다.HES1 녹아웃(KO) 마우스에서는 Mash1이 보상적으로 상향조절되어 신경생성이 촉진된다.실제로 Hes1, Hes3, Hes5 유전자의 발현이 억제되면 엎드린 자세 유전자의 발현이 증가하고 신경생성이 가속화되면서 신경줄기세포가 조기에 고갈된다.반대로 이들 HES 유전자가 과도하게 발현되면 신경생성이 [15]억제된다.따라서 HES1 유전자는 신경줄기세포를 만드는 것이 아니라 유지에만 관여한다.

또한 HES1은 신경줄기세포를 분화의 두 가지 경로 중 하나로 유도할 수 있다.HES1은 Pax6를 발현하는 신경줄기세포를 유지할 수 있지만 Pax6 음성세포를 성세포 분화운명으로 [16]이끈다.DNA 메틸화와 같은 후생유전학적 변형은 또한 분화를 지시하는 HES1의 능력에 영향을 미친다.성세포 특이 유전자의 프로모터 영역에서 HES1 표적 부위의 탈메틸화는 성세포 [15]분화를 촉진한다.Hes1 표현의 진동성은 미분 운명을 결정하는 역할도 한다.분화신호를 받은 HES1-고배아줄기세포는 중배엽 운명을 채택하는 경우가 많았으며, 분화신호를 받은 HES1-저배아세포는 신경세포로 분화됐다.이러한 결과는 정량적 PCR을 사용하여 확인되었으며, HES1-고세포는 Nestin과 같은 신경세포에서 발현되는 비교적 낮은 수준의 유전자와 함께 높은 수준의 Brachyury와 Fgf5 발현(둘 다 중배엽세포 유형에서 발현됨)을 보였다.반면 HES1-저세포는 신경유도에 관여하는 유전자의 발현 수준이 높고 중배엽 [17]분화에 관여하는 유전자의 발현 수준이 낮았다.또한 HES1 레벨을 순환시키는 것은 Neurogenin2([18]Ngn2) 및 Dll1 발진을 조절하여 신경 전구 세포의 유지에 기여합니다.HES1 레벨은 중추신경계의 다른 부분에서 다른 주파수로 변동합니다: HES1 레벨은 경계에서 지속적으로 높은 레벨로 발현되지만 구획에서는 움츠러듭니다.이는 HES1 레벨을 번갈아 바꾸면 중추신경계의 [7]해부학적 요소 간 특성 차이를 유발할 수 있음을 시사한다.

노치 경로와의 상호작용

HES1은 노치 시그널링 [19]경로에서도 중요한 역할을 합니다.노치 시그널링이 없는 경우 RBPJ는 HES1의 발현을 금지합니다.그러나 세포 내에서 노치 신호가 처리된 후, 혈장 막은 노치 세포 내 도메인을 방출하고, 노치는 RBPJ와 연관된 핵으로 이동합니다.바인딩에 의해 컨포메이션 변경이 발생하여 공동 억제자의 어소시에이션이 해제되어 공동 액티베이터의 바인드가 가능하게 됩니다.그런 다음 새로운 활성화 복합체는 HES1 식을 요구합니다.노치 시그널링은 HES1 식을 활성화합니다.HES1은 적어도 노치 배위자 Dl1, Jagged1(Jag1) 및 Neurogenin-2를 [15],대상으로 하는 것으로 나타났다.[17] Dll1은 다른 노치 배위자와 마찬가지로 신경 분화를 유도하는 것으로 나타났으며, Dll1의 HES1 결합은 신경 분화를 차단하여 신경 줄기세포와 신경 전구 [20]세포의 유지로 이어진다.노치 시그널링은 장암세포에서도 발생합니다.초활성 노치는 분비 세포 유형(예: 고블렛 세포, 장내분비 세포, 파네스 세포)의 수를 감소시킨다.노치 표현 컨트롤러 Rbpsuh를 제거함으로써 노치 경로를 삭제하면 거의 고블렛 [21]셀만 생성됩니다.

소화기 계통

HES1은 위장관의 세포 분화 결정에 영향을 미치는 것으로 나타났다.췌장 전구세포에서 HES1 발현은 외분비세포 분화를 제어하는 Ptf1a와 [7]랑게르한스섬을 형성하는 내분비세포의 분화를 촉진하는 Ngn3의 발현을 억제한다.생쥐의 발달 중인 장에 Hes1이 없는 것은 Math1(장내 분비 세포 유형의 생산에 필요한 단백질)의 증가를 촉진하며, 이는 고블렛, 장내분비, 파네스 세포의 증가로 이어진다.쥐와 제브라피쉬에서 Hes1이 제거되면 여분의 고블렛 세포와 장내분비 세포가 만들어지고 장세포는 [7],거의 만들어지지 않는다.[21] 간 전구 세포는 간세포와 담도상피세포의 두 가지 다른 세포 유형으로 분화한다.Hes1 발현이 낮으면 간세포가 정상적으로 형성되지만 담관은 완전히 [22]없다.이 표현형은 Jagged1의 돌연변이를 특징으로 하는 Alagille 증후군과 유사하다.따라서 헤스노치 상호작용은 소화기관 발달에도 한몫을 한다.

레퍼런스

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추가 정보

외부 링크

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