ETS1

ETS1
ETS1
Protein ETS1 PDB 1bqv.png
사용 가능한 구조
PDBOrtholog 검색: PDBe RCSB
식별자
에일리어스ETS1, ETS-1, EWSR2, p54, c-ets-1, ETS proto-oncogen1, 전사인자
외부 IDOMIM: 164720 MGI: 95455 HomoloGene: 3837 GeneCard: ETS1
맞춤법
종.인간마우스
엔트레즈

2113

23871

앙상블

ENSG00000134954

ENSMUSG00000032035

유니프로트

P14921

P27577

RefSeq(mRNA)

NM_001143820
NM_001162422
NM_005238
NM_001330451

NM_001038642
NM_011808

RefSeq(단백질)

NP_001137292
NP_001155894
NP_001317380
NP_005229

장소(UCSC)Chr 11: 128.46 ~128.59 MbChr 9: 32.64 ~32.76 Mb
PubMed 검색[3][4]
위키데이터
인간 보기/편집마우스 표시/편집

단백질 C-ets-1은 인간의 ETS1 [5]유전자에 의해 암호화되는 단백질이다.이 유전자에 의해 암호화된 단백질은 ETS 계열의 전사 [6]인자에 속합니다.

기능.

인간에게는 28개의 ETS 유전자가 있고 쥐에게는 27개의 ETS 유전자가 있다.그들은 특히 GGAA/T 핵심 요소를 포함하는 DNA 서열을 인식하는 Ets 도메인으로 알려진 날개-나선-나선-나선-나선 DNA 결합 모티브를 통해 DNA를 통해 DNA를 결합합니다.단, Ets 단백질은 GGAA/T 코어 모티브 옆 배열에 대한 선호도가 유의미하게 다르다.예를 들어 Ets1의 컨센서스 시퀀스는 PuCC/a-GGAA/T-GCPy입니다.한편, 많은 자연 Ets1 응답 GGAA/T 요소는 이 컨센서스 시퀀스와는 다릅니다.후자는 몇몇 다른 전사 인자가 불리한 DNA 배열에 대한 Ets1 결합을 촉진할 수 있음을 시사한다.ChIP-Seq 연구는 Ets1이 AGGAAG와 CGGAAG [7]모티브를 결합할 수 있다는 것을 보여주었다.

Ets1은 단량체로서 DNA에 결합한다.자기억제로 알려진 C 말단 도메인(뉴클레오티드 배열에서 그것들은 엑손 VII에 속함)의 세린 잔기의 인산화 작용은 Ets1을 비활성화시킨다.Ets1을 액티브하게 하는 방법에는 몇 가지가 있습니다.첫째, Ets1은 탈인산화할 수 있다.둘째, 2개의 Ets 분자가 균질화하면 2개의 Ets1이 활성화 될 수 있다.균질화(homodimerization)는 DNA 결합 부위가 올바른 방향과 간격으로 존재하는 경우 발생합니다.따라서 Ets1의 자동억제가 발생하거나 발생하도록 하기 위한 인핸서 또는 프로모터 세그먼트 내의 결합 부위의 정확한 레이아웃은 Ets1이 실제로 특정 부위에 결합하는지 여부에 강한 영향을 미칠 수 있다.셋째, Ets1은 Thr38의 Erk2 및 Ras에 의해 활성화 될 수 있습니다.잘린 아이소폼은 Erk2에 의해 인산화 될 수 없다.그것은 세포질에 국소화되어 지배적인 음성 동소체로 작용한다.반대로 엑손VII를 놓친 또 다른 아이소폼은 구성적으로 활성이다.많은 Ras 응답 유전자는 [8]Ras에 의해 자극되었을 때 Ets1과 AP1이 상승적으로 전사를 활성화하는 조합 Ets/AP1 인식 모티브를 가지고 있다.

성인의 경우 Ets1은 흉선, 비장, 림프절 등의 면역조직(B세포, T세포, NK세포, NK세포, NKT세포 및 비림프면역세포)에서 주로 높은 수준으로 발현된다.Ets1의 강제 표현은 B셀과 T셀의 차별화를 차단합니다.반면 Ets1을 쓰러뜨리면 면역체계에 여러 가지 결함이 발생합니다.

녹아웃 마우스

Ets1 녹아웃 마우스는 비정상적인 흉선 분화, 말초 T세포수 감소, IL-2 생성 감소, 메모리/이펙터 표현형으로의 왜곡 및 Th1 및 Th2 사이토카인 생성 장애를 가진다.Ets1 녹아웃 마우스는 Th1, Th2, Treg 세포의 발달장애가 있지만 Th17 세포의 수는 더 많다.Ets 녹아웃 마우스로부터의 CD4/CD8 이중 양성 흉선세포에서는 대체 계통에 대응하는 유전자 발현 프로그램의 억제와 T세포 특이 유전자의 상향 조절이 모두 [7]손상되었다.또한 세포성이 감소하고 친B 세포 단계에서 B 세포 이전 단계로 비효율적인 전환으로 골수 B 세포 발달에 부분적인 결함이 있습니다.

임상적 의의

다중 게놈 전체 연관성 연구의 메타 분석은 유럽 인구의 건선과 ETS1 궤적의 SNP의 연관성을 시사했다.Ets1은 Th17 셀의 음의 조절기이기 때문에 이것은 놀라운 일이 아닙니다.

성층 편평상피세포에서의 Ets1 과잉발현은 말단 분화 정지, 매트릭스 메탈로프로테아제(Mmps), 표피성장인자배위자 및 염증 매개체 등의 프로온코제닉 변화를 일으킨다.

상호 작용

Ets1은 다양한 전사인자와 직접 대화합니다.이들의 상호작용은 다단백질 복합체를 형성한다.Ets1이 다른 전사인자(Runx1, Pax5, TFE3, USF1)와 상호작용할 때 전사에 대한 최종 효과는 C 말단 도메인이 인산화되었는지 여부에 따라 달라집니다.아세틸전달효소 CBP 및 p300은 트랜스활성화 도메인에 결합한다.AP1, STAT5 및 VDR이 C 터미널 도메인에 바인드됩니다.

또한 ETS1은 TTRAP,[9] UBE2I[10] 및 사망 관련 단백질 [11]6과 상호작용하는 것으로 나타났다.

중요한 것은 ETS1이 뉴클레오솜 결합 DNA와 -결손 DNA를 모두 결합할 수 있는 것으로 나타났으며, 그 억제는 ETS1에 의해 정상적으로 결합되는 부위의 뉴클레오솜 점유 증가를 이끌었다.[7]

DNA수복촉진제 및 단백질과의 상호작용

DNA수복촉진제

DNA 복구 단백질 PARP1의 메신저 RNA 및 단백질 수준은 부분적으로 PARP1의 [12]프로모터 영역에서 여러 ETS1 결합 부위와 상호작용하는 ETS1 전사 인자의 발현 수준에 의해 제어된다.ETS1 전사 인자가 PARP1 프로모터의 결합 부위에 결합할 수 있는 정도는 PARP1 [13]프로모터의 ETS1 결합 부위에 있는 CpG 섬의 메틸화 상태에 따라 달라집니다.PARP1 프로모터의 ETS1 결합 부위에 있는 이러한 CpG 섬이 후생적으로 저메틸화되면 PARP1은 높은 [13]수준으로 발현된다.100세 이상 노인들에게서 높은 구성수준의 PARP1은, 보다 효과적인 DNA 수복을 제공하며, 그들의 특이한 수명에 기여하는 것으로 생각됩니다.이러한 PARP1 발현 수준은 PARP1 [14]발현에 대한 트랜스활성화의 후생유전학적 제어의 변경에 기인하는 것으로 간주된다.

Wilson [15]등에 따르면 ETS1 발현 증가는 DNA 복구 유전자 MUTYH, BARD1, ERC1 및 XPA를 포함하여 약 50개의 표적 유전자의 발현을 증가시킨다.ETS1의 발현 증가는 시스플라틴에 의한 세포 사멸에 대한 내성을 유발하는데, 이 저항성은 부분적으로 DNA 복구 유전자의 발현 증가에 기인하는 것으로 생각된다.

DNA복구단백질상호작용

ETS1 기능은 단백질-단백질 [16][17]상호작용에 의해 조절됩니다.특히, ETS1 단백질은 여러 DNA 복구 단백질과 상호작용합니다.ETS1은 DNA 의존성 단백질인산화효소(DNA-PK)와 결합한다.[DNA-PK 복합체는 DNA-PKs와 DNA 복구 Ku(단백질)로 구성되며, Ku 자체는 2개의 폴리펩타이드인 Ku70(XRC6)과 Ku80XCC)[17]의 헤테로디머이다.ETS1과 DNA-PK의 상호작용은 ETS1을 [17]인산화한다.ETS1의 그러한 인산화 작용은 표적 유전자 [18]레퍼토리를 변화시킨다.단독으로 작용하는 DNA-PK의 Ku80 부분은 ETS1과 상호작용하여 적어도 하나의 전사 활동을 [17]다운 조절합니다.

르그랑 외 [19]연구진에서 알 수 있듯이 ETS1 단백질은 PARP1 단백질과 상호작용한다.ETS1은 PARP1을 활성화하여 흠집이 있는 DNA가 없는 경우에도 PARP1 자체 및 다른 단백질의 폴리 ADP 리보실화를 일으킨다.또한 (자기 폴리 ADP 리보실화가 없는) PARP1은 시험된 프로모터에서 ETS1의 트랜스활성화를 활성화하기 위해 필요하다.활성 PARP1은 이어서 ETS1의 폴리 ADP-리보실화를 유발하며, 이는 ETS1 유비퀴티네이션 및 프로테아솜 분해를 촉진하여 ETS1의 과도한 활성을 방지하는 것으로 보인다.

레퍼런스

  1. ^ a b c GRCh38: 앙상블 릴리즈 89: ENSG00000134954 - 앙상블, 2017년 5월
  2. ^ a b c GRCm38: 앙상블 릴리즈 89: ENSMUSG000032035 - 앙상블, 2017년 5월
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  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
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추가 정보

  • Reddy ES, Rao VN (1988). "Structure, expression and alternative splicing of the human c-ets-1 proto-oncogene". Oncogene Research. 3 (3): 239–46. PMID 3060801.
  • Lincoln DW, Bove K (Jan 2005). "The transcription factor Ets-1 in breast cancer". Frontiers in Bioscience. 10 (1–3): 506–11. doi:10.2741/1546. PMID 15574387.

외부 링크

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